在本研究中，研究人员通过将人类调控序列引入小鼠端粒酶基因（hmTert），成功将小鼠端粒长度调整至接近人类水平。该研究由华盛顿州立大学药学院的张帆、程德、Porter Kenneth I.等人共同完成，并发表于《自然通讯》杂志（Nature Communications）。
端粒在细胞每次分裂时都会缩短，作为衰老的生物标志物，人体组织表现出短端粒和受限的端粒酶表达。相比之下，小鼠具有更长的端粒和广泛的端粒酶活性，这限制了它们作为人类端粒生物学模型的相关性。为了解决这一问题，研究人员开发了一种带有“人类化”mTert基因（hmTert）的小鼠品系，通过替换特定的非编码序列为人源序列。hmTert基因在成年组织中受到抑制，除了性腺和胸腺外，这种修饰能够修复mTert敲除小鼠中的端粒功能障碍。连续杂交的Tert h/-小鼠稳定端粒长度低于10 kb，而Tert h/h小鼠达到平均长度为10-12 kb，与野生型小鼠的50 kb相比显著缩短。尽管端粒缩短，Tert h/h小鼠仍保持正常体重和细胞稳态。这些具有人类化端粒调节的小鼠成为研究人类衰老和癌症的宝贵模型。
通过将hmTert基因引入小鼠，研究人员成功地使小鼠端粒长度接近人类水平，解决了小鼠端粒较长的问题。实验结果显示，hmTert基因能够有效地修复端粒功能障碍，并且在后代中稳定了端粒长度。此外，研究还发现，hmTert基因能够维持睾丸稳态，并延长Tert敲除小鼠的寿命。这些发现表明，hmTert基因在小鼠体内发挥了类似人类端粒酶基因的功能，为研究人类衰老和癌症提供了更好的动物模型。
进一步研究表明，hmTert基因不仅影响端粒长度，还影响免疫系统和小肠功能。hmTert基因有效恢复了Tert敲除小鼠的血液细胞缺陷，并在一代内改善了小肠病变。此外，研究还发现，hmTert基因在小鼠胚胎成纤维细胞中也表现出良好的端粒完整性和功能。
总之，这项研究通过工程化hmTert基因，成功建立了具有人类化端粒长度的小鼠模型（HuT小鼠）。这些小鼠不仅端粒长度接近人类，而且在端粒酶表达和端粒稳态方面也类似于人类。未来的研究将继续探讨这些小鼠的衰老过程及其对年龄相关疾病的影响。研究人员表示，HuT小鼠有望成为研究肿瘤发生和年龄相关疾病的有力工具，为癌症发展和潜在疗法提供有价值的见解。
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