关键要点
- 一种名为TDP-43的有害蛋白在额颞叶痴呆等脑部疾病中起着重要作用，也在许多阿尔茨海默病患者中被发现
- 加州大学圣地亚哥分校研究人员开发的实验性基因疗法有助于保护脑细胞免受这种损伤，保持记忆力并使细胞关键部分保持健康
- 研究结果表明，增强神经元对损伤的抵抗力可能是治疗神经退行性疾病的一个有希望的途径
加州大学圣地亚哥分校医学院研究人员领导的一项新研究表明，一种实验性基因疗法可能有助于保护大脑免受与TDP-43相关蛋白病相关的损伤和认知能力下降。TDP-43相关蛋白病是一种神经退行性疾病，是额颞叶痴呆(FTD)的主要驱动因素，在阿尔茨海默病(AD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)中也很常见。该研究发表在《阿尔茨海默病与痴呆：阿尔茨海默病协会杂志》上。
尽管TDP-43不是一个家喻户晓的名字，但这种蛋白在神经科学家眼中正日益被视为与年龄相关脑部疾病最重要的因素之一。异常的TDP-43积累已被与ALS（也称为卢伽雷氏症）和FTD联系起来，后者在2023年演员布鲁斯·威利斯被诊断后引起了更广泛的公众关注。研究人员还估计，TDP-43存在于超过一半的AD病例中，其存在与更快的认知能力下降、更严重的脑萎缩和记忆丧失恶化相关。
这种新疗法利用一种改良的无害病毒将一种名为SynCav1的有益基因递送到脑细胞中。虽然大多数针对大脑和脊髓的基因疗法严重依赖直接组织注射，但这种方法使用了一种可以全身递送的新病毒，以促进神经保护蛋白窖蛋白-1的产生，这种蛋白有助于组织大脑中的关键信号通路。与许多治疗神经退行性的疗法不同，这些疗法通常只关注处理即时损伤，而新方法旨在帮助脆弱的神经元更好地承受疾病相关压力，无论疾病起源如何，都能保持脑功能。
"许多针对神经退行性疾病的疗法都专注于清除有毒蛋白，但神经元也在失去应对这种压力的能力，"该研究资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院麻醉学教授、圣地亚哥退伍军人事务医疗系统研究职业科学家Brian Head博士说。"我们的发现表明，增强神经元自身的弹性可能是一种强大的治疗策略，即使有毒蛋白已经存在。"
"特别令人兴奋的是，我们看到了多层次的保护。这种广泛的神经保护正是TDP-43相关痴呆等复杂疾病所需要的，我们很兴奋能继续探索其潜力。"
— Brian Head
研究人员在小鼠身上测试这种方法后发现：
- 该疗法能够穿过血脑屏障，并在大脑和脊髓的神经元中增强窖蛋白-1的表达
- 接受治疗的小鼠中，SynCav1保护了学习、记忆和恐惧消退能力——即一个人或动物在反复暴露于令人恐惧的刺激后变得不那么害怕的过程
- 接受治疗的小鼠中，SynCav1降低了皮层和海马体中病理性TDP-43的水平，这两个脑区与高级认知功能、自主运动和社会行为相关
- 该疗法还在细胞内部显示出益处，包括保护产生能量的结构（线粒体）以及保护神经元细胞彼此通信所用的亚细胞结构（膜脂筏）
除了测试治疗方法外，这些发现还有助于提高我们对神经退行性疾病的细胞和分子水平的整体理解，这可能帮助科学家在未来发现更多的治疗候选物。
"这项研究为我们提供了关于神经退行过程中大脑实际发生情况的重要新机制线索，"该研究共同通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院麻醉学助理教授Shanshan Wang博士说。"我们发现，TDP-43不仅在错误的亚细胞区室（即膜脂筏）中积累，还破坏了神经元相互交流所必需的细胞过程。SynCav1似乎有助于保护这种分子机制和亚细胞定位。"
虽然在该方法可供患者使用之前还需要进一步研究来完善，但这些发现展示了SynCav1作为一种以神经元为中心的治疗候选物的潜力，可能适用于多种神经退行性疾病。
"特别令人兴奋的是，我们看到了多层次的保护——行为、突触、轴突、膜信号传导和线粒体结构，"Head补充道。"这种广泛的神经保护正是TDP-43相关痴呆等复杂疾病所需要的，我们很兴奋能继续探索其潜力。"
该研究的其他共同作者包括：加州大学圣地亚哥分校的Dongsheng Wang、Vinh Ta、Hongxia Wang、Jerica Ju、Chun Wang、Christine Chehadeh、Albertina Torreblanca-Zanca、Yessenia Magaña和Michael J. Castle。
该研究部分由美国国立卫生研究院（资助号UM1TR005449、K12TR005441、KL2TR001444）、美国退伍军人事务部（BX003671、BX006318）、国会定向医学研究计划（AL210059、AL230115）和加州大学圣地亚哥分校基因治疗计划（2039592）资助。
披露：Brian P. Head在Eikonoklastes Therapeutics LLC持有股权并担任无薪科学咨询委员会成员。其他作者报告没有竞争利益。
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