芝加哥——西北大学医学院一项新的临床前研究报道称，女性大脑细胞间一个长期被忽视的空间可能是理解更年期后雌激素减少导致记忆丧失的关键。
近三分之二的美国阿尔茨海默病(AD)患者是女性，但女性更易患病的原因尚未完全明了。科学家长期以来一直认为，更年期后雌激素的减少可能会降低大脑对记忆丧失和神经退行性变的自然保护作用。
在这项新研究中，科学家们观察了年轻和年老的雄性和雌性小鼠，无论是否丧失脑雌激素，这使他们能够确定与年老雌性特别相关的效应。他们发现雌激素减少、衰老和女性性别与大脑生物学中一个重要但经常被忽视的方面——细胞外基质(ECM)——的问题密切相关，海马体中富含这种基质。
"这项研究告诉我们，雌性——而不是雄性——在老年时可能对脑雌激素的丧失特别敏感，这可能增加了患阿尔茨海默病的风险，"西北大学芬伯格医学院生殖医学科学部妇产科学研究教授、通讯作者赵宏博士说。
该研究将于5月26日发表在《衰老细胞》(Aging Cell)期刊上。
这些发现为雌激素减少如何影响衰老的女性大脑提供了新的见解，并有助于解释为何女性患阿尔茨海默病的风险更高。
"我们提供了最有说服力的一些证据，证明雌激素对女性大脑的记忆功能和其他情绪功能是如此重要。这应该促使临床医生更加意识到雌激素对女性大脑的重要作用，因为一旦记忆消失，就永远消失了，"资深作者、芬伯格医学院妇产科主任兼西北大学医学医师塞尔达尔·布伦博士说。
关注细胞间的空间
就像砖块之间的灰浆一样，细胞外基质(ECM)是一个填充脑细胞间空间的分子网络。它对记忆、大脑发育和大脑健康都很重要，约占大脑体积的20%。ECM像细胞之间的支撑支架，帮助脑细胞正常通信和发挥功能。
科学家们传统上一直专注于研究脑细胞，如神经元和胶质细胞，而对细胞之间的空间关注较少。这是首个研究细胞外基质中雌激素减少的研究。
"我们的发现有望激励未来的研究，以更好地了解绝经后女性这种基质是如何改变的，以及它如何可能导致对阿尔茨海默病的易感性，"赵博士说。
以细胞外基质为重点的新治疗方法？
目前用于阿尔茨海默病的抗淀粉样蛋白治疗，如lecanemab和donanemab，可以清除大脑中异常的淀粉样蛋白堆积，这是该疾病的主要症状之一。但这些治疗方法在多大程度上真正有助于减缓记忆丧失或改善日常功能仍不清楚。一些研究表明有小的益处，而另一些研究表明几乎没有实质性的改善。
这些发现表明，一种可能的新治疗方法是恢复大脑的支持环境——细胞外基质——以帮助保护记忆并对抗这种毁灭性疾病。
更年期前后的雌激素产生
更年期前，卵巢是女性雌激素的主要来源。更年期后，雌激素水平急剧下降，只有少量在身体其他部位产生，包括大脑、脂肪组织、骨骼、肌肉、血管和乳腺组织。在小鼠中，雄性的雌激素在大脑和性腺脂肪中局部合成，而雌性主要在大脑中产生。
研究表明，患有阿尔茨海默病的女性大脑中的雌激素水平可能比没有该病的女性更低。这项研究进一步支持了这一点。
激素替代疗法起到什么作用？
赵博士说，作为恢复雌激素水平的激素替代疗法(HRT)已被研究作为一种可能保护女性免受阿尔茨海默病侵害的方法。然而，临床研究结果参差不齐。一些研究发现HRT改善了记忆和认知功能，而另一些研究表明几乎没有益处甚至有害影响。这些差异可能取决于所用激素治疗的类型、治疗开始的年龄以及研究设计的差异。
"需要更多研究来了解雌激素如何影响女性大脑以及为什么雌激素丧失会增加女性患阿尔茨海默病的风险，"赵博士说。"理解这些机制可以帮助研究人员开发更安全、更有效的HRT策略，以预防或减缓女性阿尔茨海默病的进展。"
研究方法
科学家们使用了基因工程小鼠模型，这些模型全身或仅在大脑中缺乏芳香化酶——一种产生雌激素所需的重要酶。他们研究了雌激素的丧失如何影响年轻和年老的雄性和雌性小鼠的记忆、行为和社会功能。他们还分析了在年轻和年老的两种性别小鼠中，大脑特异性雌激素丧失对海马体（对学习和记忆至关重要的大脑区域）全基因组基因表达的变化。
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