一项最新的生化发现为治疗一种罕见且致命的儿童疾病带来了希望。故事的主人公是一名8岁男孩，他在2023年8月时还能正常参加体育活动，但到了11月却因一种罕见疾病导致瘫痪恶化而不得不坐上轮椅。作为一项新研究的一部分，纽约大学朗格尼健康中心（NYU Langone Health）的神经科医生使用一种实验性化合物对该男孩进行了治疗，部分逆转了他的快速恶化症状。开始治疗两个月后，他便能够再次长距离行走甚至跑步。
这项研究成果发表于国际权威期刊《自然》（Nature），研究围绕线粒体展开——细胞中将糖类和脂肪“燃烧”产生能量的场所。这一能量生成过程需要辅酶Q10（CoQ10），而CoQ10是由人体细胞合成的。
文章中描述的这名男孩患有HPDL缺乏症（hydroxyphenylpyruvate dioxygenase-like deficiency），这是一种可能致命的遗传疾病，会阻碍CoQ10的合成。这种疾病属于影响全国数千人的线粒体疾病之一，其症状包括瘫痪、肢体僵硬和疲劳。
该儿童的实验性治疗部分得益于2021年由罗伯特·班（Robert Banh）博士领导的研究。当时，班是迈克尔·帕科德（Michael E. Pacold）博士实验室的博士后研究员，帕科德博士现为纽约大学格罗斯曼医学院放射肿瘤学系及珀尔马特癌症中心（Perlmutter Cancer Center）的助理教授。得益于纽约大学朗格尼健康中心高度整合的系统，研究人员得以将实验室的研究成果转化为有效的实验性治疗。
班的研究首次揭示了线粒体中的CoQ10合成始于HPDL（羟基苯丙酮酸双加氧酶类似物）将一种名为4-羟基扁桃酸（4-HMA）的化合物转化为4-羟基苯甲酸（4-HB）。随后，细胞利用4-HB合成用于能量生产的CoQ10的一部分。
基于这一发现，帕科德实验室证明了4-HMA或4-HB可用于恢复缺乏HPDL的小鼠体内CoQ10的合成，并对抗相关脑损伤。
在帕科德实验室高级研究助理石广斌（Guangbin Shi）的领导下，研究人员发现，将4-HMA或4-HB加入这些小鼠的饮用水中后，超过90%的小鼠能够接近正常活动并存活至成年，而不是瘫痪死亡。
当研究人员接到这名快速恶化的HPDL缺乏症患儿父母的求助后，他们将研究证据分享给了纽约大学朗格尼健康中心的儿科神经病学家克莱尔·米勒（Claire Miller）博士和朱丽叶塔·里博尔迪（Giulietta Riboldi）博士。
两位临床医生随后与专家团队合作，获得了政府的授权，使用4-HB对这名男孩进行治疗。令人惊喜的是，在不到两个月的时间内，该治疗部分缓解了孩子日益加重的痉挛症状（包括僵硬和瘫痪）。
帕科德说：“据我们所知，这是首次证明，通过提供不是CoQ10本身，而是其更小、更易被细胞处理的前体物质，细胞可利用这些前体合成更多辅酶，从而稳定或改善原发性CoQ10缺乏症的神经系统症状。”他是《自然》新研究的资深作者。
除了罕见疾病之外，已知随着人们罹患心脏病、糖尿病和阿尔茨海默病，以及随着年龄增长，人体细胞内的CoQ10水平都会下降。因此，预计未来十年内，作为膳食补充剂销售的CoQ10产业市场规模将达到十亿美元。
但当前研究的作者指出，即使以高剂量服用，由于其结构和分子量较大，摄入的CoQ10中不到5%能真正进入人体。这可能解释了为什么CoQ10未能逆转HPDL/CoQ10缺乏症的神经系统症状。
恢复窗口期
在当前的研究中，帕科德实验室获得了缺乏HPDL功能的小鼠模型，这些小鼠已知会迅速瘫痪。研究团队还发现，这些小鼠的线粒体比正常小鼠更小，小脑也更小，且控制运动的浦肯野细胞功能异常。令人惊讶的是，通过4-HMA替代疗法，部分异常得以逆转，因为该疗法促进了小鼠版本的CoQ10的合成。
2023年，在掌握了小鼠实验结果后，帕科德见到了这对父母，他们的基因突变破坏了HPDL功能，导致两个孩子在婴儿期夭折。他们另一个孩子则在8岁前一直健康，但最近病情恶化。
一支由米勒和里博尔迪医生牵头，包括纽约大学朗格尼健康中心科学与研究办公室、法规事务办公室、技术机会与风险办公室、总法律顾问办公室以及利益冲突管理办公室（CIMU）成员在内的团队迅速组建，并根据纽约大学朗格尼健康中心的政策，获得了对4-HB进行临床试验的批准。
随后，团队获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，通过“扩展使用”（expanded access）程序对这名男孩进行实验性治疗。该程序允许治疗危及生命的疾病的医生在无其他治疗选择时使用实验性疗法。在获得纽约大学朗格尼健康中心机构审查委员会（IRB）的后续批准后，患者的治疗于2023年12月开始。
患者每天接受溶解在水中的实验性化合物治疗，在接下来的几周内，其平衡能力和耐力均有所改善。米勒表示，在患者于试验两个月后离开纽约大学朗格尼健康中心回家继续治疗之前，这名男孩与家人一起在中央公园步行了1.5英里。尽管恢复是部分的，仍存在一些痉挛和步态问题。
该实验性治疗的发现纯属偶然，当时帕科德实验室正在研究靶向CoQ10生成的抗癌潜力。测试过程中，研究人员偶然发现CoQ10前体在动物模型中引发了神经退行性过程的恢复。这最终促使纽约大学朗格尼健康中心团队设计出该患儿的治疗方案。
此外，已知HPDL缺乏症患儿的疾病严重程度因他们特定的关键变异基因版本而异，从无功能（致死）到部分功能不等。临床和研究团队推测，这名接受治疗的儿童仍保留了一定的HPDL功能，因此能够在某个阶段前正常发育。
团队的小鼠数据表明，在神经发育过程中存在一个时间窗口，在此期间，HPDL缺乏症的影响可通过CoQ10前体治疗得到最大程度的逆转，而超过该窗口后治疗效果将大大减弱。在未来的研究中，确定这一窗口期以及最有效的剂量将成为下一阶段研究的重点。
纽约大学朗格尼健康中心拥有帕科德实验室开发的知识产权，并涵盖了上述治疗方案。目前，纽约大学朗格尼健康中心和帕科德博士正寻求将CoQ10中间体授权给合作伙伴进行开发。
除了帕科德、班、石、里博尔迪和米勒外，纽约大学朗格尼健康中心的其他研究作者还包括放射肿瘤学系的Sota Kuno、Quentin Spillier、王梓轩（Zixuan Wang）和Drew Jones；生物化学系的Megan Korn和Wyatt Tran；代谢组学核心研究实验室的Lia Ficaro；啮齿动物行为实验室的贝戈尼亚·加马洛-拉纳（Begoña Gamallo-Lana）和Adam Mar；病理学系的Matija Snuderl；以及离子实验室的Soomin Song。
班曾是帕科德博士和珀尔马特癌症中心主任亚历克斯·金梅尔曼（Alec C. Kimmelman）博士实验室的博士后研究员，之后加入教职，担任生物化学与分子药理学系助理教授。金梅尔曼博士最近被任命为纽约大学格罗斯曼医学院院长兼纽约大学朗格尼健康中心首席执行官。
金梅尔曼表示：“研究突破的真正影响在于它改变了家庭的生活。感谢我们这个非凡团队在我们高度整合的系统中的协作，我们能够安全有效地将这项治疗从实验室的实验台带到有需要的患者身边。”
帕科德、班、石和斯皮勒（Spillier）是与4-HMA、4-HB及其类似物在神经发育及其他疾病诊断和治疗中使用相关的专利的共同发明人，这些专利归属于纽约大学。
该治疗由米勒和里博尔迪在纽约大学朗格尼健康中心根据其政策制定的利益冲突管理计划下进行和监督。帕科德博士参与了临床方案的咨询，而米勒和里博尔迪则根据该计划指导治疗过程。
更多信息：Michael Pacold, Coenzyme Q headgroup intermediates can ameliorate a mitochondrial encephalopathy, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09246-x. www.nature.com/articles/s41586-025-09246-x
期刊信息：Nature
提供机构：NYU Langone Health
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