实验室培养的脑细胞恢复中风受损小鼠的行走能力
在简要概述中：
- 接受实验室培养脑细胞的中风受损小鼠相比未经治疗的小鼠，恢复了更平稳的行走和更好的协调性。
- 大多数移植的细胞成熟为功能性脑细胞，其中许多变成了中风通常会破坏的那种神经细胞。
- 这种疗法不仅仅填补了空缺：它减轻了脑部炎症，增强了微小血管，帮助密封了大脑的天然保护屏障，并促使大脑自身的干细胞生长出新的神经元。
- 如果正在进行的安全测试成功，研究人员认为首次人体试验可能在接下来的5-7年内开始。
瑞士苏黎世——科学家已经证明，将实验室培养的脑细胞移植到中风受损组织中可以改善运动技能，并促进那些曾被认为无法恢复的脑回路的修复。在一项新研究中，研究人员发现，接受这些细胞移植的小鼠恢复了因中风而严重受损的协调性和运动模式。
由苏黎世大学（UZH）再生医学研究所的一个团队领导，研究人员将人类干细胞培养成称为神经祖细胞（NPCs）的特化脑细胞，并在中风后将它们移植到小鼠的大脑中。移植的细胞存活了五周以上，并以促进愈合的方式与周围脑组织相互作用。
小鼠如何恢复因中风损伤而失去的运动能力
为了测试这种疗法是否有效，研究人员使用先进的视频分析跟踪动物的运动。接受移植的小鼠行走模式更加平稳，放置爪子更准确，并且比接受假治疗的小鼠表现出更好的协调性。
这项研究跟踪了28只在感觉运动皮层（控制运动的大脑区域）经历中风的小鼠。一周后，一半的小鼠接受了直接注射到受损组织中的25万个NPCs，而其余小鼠只接受了载体溶液。
五周后，差异非常明显。在精确的梯子行走测试中，未经治疗的小鼠继续用受影响的肢体绊倒，而那些移植了细胞的小鼠表现更接近健康动物。
培养中的人类神经干细胞。细胞核染成蓝色，神经干细胞特异性丝状蛋白Nestin显示为绿色，神经干细胞转录因子Sox1显示为红色。（图片来源：UZH）
移植的干细胞变成了什么
在大脑内，移植的细胞并没有保持在祖细胞形态。相反，大约78%的细胞发育成成熟的神经元。其中近一半变成了GABA能中间神经元，这正是中风期间通常会丧失且与持久性残疾相关的神经元类型。
基因分析证实，这些新神经元携带了这些中间神经元的典型标志物，并且已经延伸到周围大脑区域的连接。这表明它们不仅仅是在存活，而且试图整合到现有的脑回路中。
细胞如何支持修复
发表在《自然通讯》上的这项研究还揭示了移植细胞如何影响恢复，而不仅仅是替代失去的神经元。分析显示，移植物通过几种分子信号通路与宿主组织进行通信，包括神经调节蛋白、神经调节素、神经细胞粘附分子和SLIT。
这些相互作用与一系列广泛的改善相关联。接受治疗的小鼠在受损区域有更强的血管生长，炎症信号减少，血脑屏障功能更加稳定。该治疗似乎还刺激了大脑自身在称为侧脑室下区的区域中的干细胞，产生了新的神经元。
研究团队得出结论，移植的细胞像协调者一样发挥作用，既替换了缺失的神经元，又鼓励了大脑的自然修复机制。
此图像显示中风和神经干细胞移植后的小鼠大脑冠状切面。虚线圆圈表示中风区域。移植的人类细胞的神经突投射染成深棕色。神经突局部延伸至皮层（CX），也通过胼胝体（CC）延伸至大脑另一半球。（图片来源：UZH）
仍存在的障碍
尽管这些发现很有希望，但在该方法可以尝试用于人类之前，仍然存在重要的障碍。这项研究是在免疫缺陷小鼠中进行的，这意味着动物不会排斥人类细胞。在现实世界的患者中，免疫排斥将是一个严重的问题。
研究也没有直接证明移植的神经元与大脑现有回路形成了完全功能性的连接。虽然早期工作暗示这种整合可能发生，但这仍有待未来研究确认。
对于人类中风幸存者来说，时间、位置和剂量也是未知的。过去使用其他类型的干细胞进行中风恢复的临床试验未能产生一致的益处，突显了将动物结果转化为患者护理的挑战。
尽管如此，与早期尝试相比，这项研究具有优势。神经祖细胞是使用标准化临床程序生成的，无需基因修饰，使其适合医疗级生产。细胞中也内置了安全特性，包括可以在出现问题时消除它们的开关。
作者认为，如果安全研究继续成功，首次人体试验可能在接下来的五到七年之内成为可能。"我们需要将风险最小化，并简化在人类中可能的应用，"苏黎世大学再生医学研究所神经退行性疾病组科学部门负责人Christian Tackenberg说。"中风可能是下一个可以进行临床试验的疾病。"
方法
研究人员在免疫缺陷Rag2-/-小鼠中使用光血栓形成中风模型，在感觉运动皮层中造成可重复的脑损伤。人类诱导多能干细胞使用明确的无异源方案分化为神经祖细胞。中风后七天，将25万个NPCs直接移植到靠近中风核心的梗死周围组织中。该研究使用行为测试、生物发光成像跟踪细胞存活率以及终点组织学分析，对28只小鼠（11只接受NPC治疗，11只接受载体对照，4只假手术对照）进行了为期43天的跟踪。
结果
移植的NPCs存活了5周以上，主要分化为神经元（78% MAP2阳性），根据单核RNA测序，44%变成了GABA能中间神经元。NPC治疗导致运动功能显著改善，通过旋转杆测试和使用DeepLabCut软件的自动步态分析测量。治疗后的小鼠显示出增强的血管生成、减少的小胶质细胞活化、增加的神经丝表达以及改善的血脑屏障完整性。单细胞分析显示，移植物与宿主通过神经调节蛋白、神经调节素、NCAM和SLIT信号通路进行通信。
限制
该研究在免疫缺陷小鼠而非免疫能力强的动物中进行，限制了临床转化。移植神经元的功能整合并未通过电生理记录直接证明。研究使用了RNA测序分析的外部参考数据集，这可能引入批次效应。43天以上的长期安全性未得到评估，人类的最佳移植参数仍未确定。
资金与披露
这项工作得到了瑞士3R能力中心、瑞士国家科学基金会、苏黎世神经科学中心和Mäxi基金会的支持。作者声明没有利益冲突。一位合著者(Roger M. Nitsch)与生物技术公司Neurimmune有关联，但未报告具体冲突。
出版信息
Weber RZ, Achón Buil B, Rentsch NH等。"神经异种移植物通过分子移植物-宿主串扰促进中风的长期恢复"，发表于2025年9月16日的《自然通讯》。DOI: 10.1038/s41467-025-63725-3。
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