NU-9是一种目前在美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于临床试验治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的实验性小分子药物，在动物模型中显示出对阿尔茨海默病的治疗潜力。该药物通过防止有毒蛋白质在脑细胞中的积累、减少炎症并改善记忆，为多种神经退行性疾病的治疗提供了新的希望。
NU-9针对多种神经退行性疾病中共有的潜在机制
西北大学的一项新研究表明，NU-9这种实验性小分子药物不仅能改善ALS患者的神经元健康，还能在阿尔茨海默病的动物模型中发挥作用。ALS和阿尔茨海默病都涉及错误折叠蛋白的积累，这些蛋白会损害大脑功能。与针对特定症状的治疗方法不同，NU-9通过解决导致神经退行的基本细胞机制来发挥作用。这些发现表明，NU-9可能对多种具有共同病理过程的神经退行性疾病有效。
“这种药物非常出色，它在多个系统中都能起作用，”发明了NU-9的西北大学理查德·B·西尔弗曼教授说。“我们需要在人类身上进行测试，才能知道它在治疗阿尔茨海默病方面有多有效。但老鼠上运动神经元的功能与人类相似，所以在我看来，NU-9应该能起作用。”
这项研究于上个月（3月3日）发表在《美国国家科学院院刊》上。论文展示了该药物在细胞培养和小鼠实验中的有效性。
“我们的研究表明，同一种机制影响着两种完全不同的疾病中的两种完全不同的蛋白质，”西北大学的威廉·克莱因教授说，他是该研究的共同通讯作者。“在这两种疾病中，细胞都会受到有毒蛋白质积累的影响。似乎有一种共同的机制可以清除这些蛋白质，防止它们聚集。NU-9正在拯救这条挽救细胞的途径。这非常令人兴奋。”
科学和商业背景
西尔弗曼此前发明了普瑞巴林（Lyrica），用于治疗纤维肌痛、神经疼痛和癫痫，他是西北大学温伯格文理学院的帕特里克·G·瑞安/怡安化学教授，并且是商业化NU-9的初创公司Akava Therapeutics的创始人。克莱因是阿尔茨海默病领域的专家，他是温伯格文理学院的神经生物学教授，也是正在临床试验中治疗阿尔茨海默病的单克隆抗体疗法的共同创始人Acumen Pharmaceuticals的联合创始人。
在患有神经退行性疾病的患者中，错误折叠的蛋白质会在脑细胞内聚集成团。这种错误折叠蛋白质的积累会导致毒性，破坏正常的脑功能，并最终触发脑细胞死亡。虽然SOD1等错误折叠的蛋白质会导致ALS，但错误折叠的β-淀粉样蛋白寡聚体会导致阿尔茨海默病。
“这些都是变坏的好蛋白质，”克莱因说。“它们是好蛋白质，但当它们聚集在一起时，它们在自身的积累中起着作用。它们粘附在细胞上，附近的细胞上，以及突触上。这会导致大脑功能障碍，最终导致脑细胞死亡。”
在之前的研究中，西尔弗曼和长期合作者P. Hande Ozdinler（西北大学费恩伯格医学院的神经学副教授）发现，NU-9有助于细胞清除由两个不相关突变蛋白质引起的蛋白质团块，从而恢复ALS动物模型中的神经元功能。西尔弗曼和克莱因想探索NU-9是否对阿尔茨海默病也有类似的效果。
为了进行这项新研究，研究团队从一个小动物模型的神经元培养开始。在一个实验中，科学家们向这些细胞添加了一种形式的β-淀粉样蛋白。β-淀粉样蛋白寡聚体迅速形成并粘附在细胞上。在另一个实验中，科学家们在添加β-淀粉样蛋白之前用NU-9处理了这些细胞。NU-9减少了细胞内和细胞分支（或树突）上的蛋白质堆积。即使研究人员将NU-9从处理过的细胞中移除，该药物仍然具有持久的保护作用。
小鼠实验中的有希望结果和减少炎症
在证明了NU-9在细胞培养中的成功后，研究团队测试了其在整体动物模型中的有效性。他们给阿尔茨海默病的小鼠模型口服了NU-9，并发现这些动物在记忆测试中的表现有所改善。在有希望的后续研究中，研究团队还发现NU-9可以减少与阿尔茨海默病相关的脑部炎症。
“NU-9的治疗阻止或大大减少了脑部炎症，”克莱因说。“它阻止了β-淀粉样蛋白寡聚体的积累，也阻止了神经炎症的后果，而神经炎症会对大脑造成大量损害。因此，这种药物在细胞和整个动物水平上都非常强大。”
尽管研究人员仍在努力完全理解NU-9的工作原理，但他们有了一些关键发现。他们发现NU-9特别防止了在细胞内形成的β-淀粉样蛋白寡聚体的积累，但不会防止这些蛋白质在细胞外形成。这意味着NU-9必须在细胞内部工作，以防止有害蛋白质团块的形成。
经过进一步分析，研究人员发现该药物依赖于溶酶体，这是细胞的主要回收中心之一，以及一种称为组织蛋白酶B的酶。在阿尔茨海默病中，这种回收系统被破坏，导致β-淀粉样蛋白的积累。NU-9可能帮助将β-淀粉样蛋白蛋白质转移到溶酶体中，然后组织蛋白酶B帮助分解这些蛋白质团块。
“细胞有两个重要的‘垃圾区’：溶酶体和蛋白酶体，”西尔弗曼说。“它们收集对细胞无用的垃圾和其他成分，将其分解并清除。我们发现蛋白酶体完全没有参与其中。是溶酶体在NU-9的作用中起作用。但我们仍在试图弄清楚NU-9到底结合什么来触发溶酶体。”
“这是一个黑箱现象，”克莱因补充道。“就像一场接力赛，将这些有毒的蛋白质团块在细胞内移动。蛋白质在一个囊泡中聚集，然后在另一个囊泡中聚集，最后传递给溶酶体。我们认为NU-9在接力赛的早期阶段靶向某种东西，但我们不知道确切的目标是什么。”
尽管结果很有希望，但研究人员表示还有很长的路要走。克莱因强调需要对动物模型进行更严格的记忆测试。西尔弗曼则希望进一步改进化合物，使其更加有效。
该团队还计划探索NU-9在其他神经退行性疾病（如帕金森病和亨廷顿病）中的有效性。
“长期以来一直认为每种神经退行性疾病都是完全独立的疾病，但我们的发现表明，共同的机制可能将它们联系在一起，”西尔弗曼说。“这一发现为一类新的治疗化合物打开了大门，这些化合物像NU-9一样，可以在细胞受损之前控制多种退行性疾病。”
参考文献：“通过NU-9抑制β-淀粉样蛋白寡聚体的积累：治疗神经退行性疾病的统一机制”，伊丽莎白·A·约翰逊、拉加德·诺瓦尔、柯尔斯滕·L·维奥拉、魏建黄、周思航、马伊拉·A·比卡、朱伟、丹尼尔·L·克兰兹、威廉·L·克莱因和理查德·B·西尔弗曼，2025年3月3日，《美国国家科学院院刊》。DOI: 10.1073/pnas.2402117122
该研究得到了美国国立卫生研究院（资助编号AG061708和AG050492）和生命过程化学研究所（资助编号2T32GM15538）的支持。
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