识别并清除衰老细胞的系统具有巨大抗衰老潜力

System that identifies and kills dying cells before they harm you has huge anti-aging potential

人体老化是一个细胞接一个的过程。大多数细胞继续履行其功能，但有一小部分会进入细胞衰老状态——一种与关节炎、糖尿病和记忆力衰退相关的休眠状态。

东京都市大学的助理教授八木一平（Ippei Yagi）及其同事表示，他们现在可以在几秒钟内识别出这些有问题的细胞，并且无需使用染料、抗体或酶对其进行标记。

衰老细胞引发损伤

衰老细胞停止分裂，但它们拒绝死亡。根据2011年《自然》杂志的一篇里程碑式论文，这些细胞会释放蛋白质，引发慢性炎症，从而导致动脉阻塞和关节僵硬等问题。该研究通过清除老鼠体内的衰老细胞，延缓了多种与年龄相关的疾病。

早期研究表明，当所谓的“僵尸”细胞被清除后，实验动物恢复了运动能力，这促使药物开发者转向能够清除这些细胞的“衰老溶解剂”化合物。

目前已有超过十几项针对衰老溶解剂（如达沙替尼和槲皮素）的早期临床试验正在进行中，尽管研究人员提醒，该领域仍需更大规模的研究来证明安全性和剂量。

在任何药物获批之前，科学家必须测量组织中衰老细胞的数量，并观察治疗过程中这一数字是否下降。

大多数实验室依赖荧光标签，这些标签会与β-半乳糖苷酶或p16^INK4a等蛋白质结合。这些标记确实有效，但染色过程可能需要数小时，并可能改变正在研究的细胞特性。高通量筛选、组织活检和再生医学都需要更快、更温和的检测方法。

电场揭示细胞身份

八木团队转向了频率调制介电泳（FM-DEP），这是一种二十多年前首次描述的用于通过微电极分选活细胞的方法。

当非均匀交变电场作用于细胞时，细胞膜内部的电荷重新排列，形成一个微小的偶极子，朝向或远离最近的电极移动。这种运动的速度和方向取决于电场的频率。绘制响应曲线后，会出现一个“截止”频率，在此频率下力的方向发生翻转。

2010年，罗纳德·佩辛（Ronald Pethig）在一篇关于介电泳的基础综述中指出，每种细胞类型都有其独特的截止频率。八木想知道，仅靠衰老是否会改变细胞的电学特征。

衰老细胞提前翻转

研究小组培养了人类真皮成纤维细胞，这是连接皮肤的关键细胞。一些细胞迅速分裂，而另一些则通过反复复制被诱导进入衰老状态，直至达到海弗利克极限。

应用FM-DEP技术，科学家将电场从100 kHz扫描到20 MHz，并在显微镜下追踪每个细胞的Z字形路径。年轻成纤维细胞在接近2.8 MHz时改变方向，而衰老的同类细胞则在大约1.9 MHz时翻转。

“这30%的差距足够大，可以通过单一电压斜坡分离细胞群。FM-DEP快速、易于操作且无需标记。”八木解释道。由于该检测在密封芯片中进行，因此可以保持细胞健康以供后续实验使用。

衰老改变细胞膜

截止频率的变化源于脂质组成的变化。随着成纤维细胞老化，它们的膜含有较少的不饱和脂肪酸，却积累了更多的胆固醇，使双层膜增厚并减缓电荷重新分布。

这些发现与早期生化研究一致，后者表明氧化脂质在衰老细胞膜中积累并使细胞表面硬化。

由衰老引起的介电常数变化使细胞表现出稍大的反应，即使其物理尺寸几乎没有变化。

介电泳爱好者已利用类似的频移来分选干细胞、T细胞和感染疟疾的红细胞。2024年的一项微流控研究甚至实现了比早期芯片快100倍的流速下的介电泳分选，暗示工业规模清除移植干细胞中的衰老细胞可能是可行的。

实验室之外的潜在用途

FM-DEP可以通过在同一液滴中计数治疗前后的衰老细胞数量，用于体外筛选衰老溶解药物。它还可以评估皮肤样本的“生物学年龄”，追踪饮食、紫外线暴露或化妆品如何随时间改变膜特性。

再生医学也将从中受益，因为移植的干细胞在扩增过程中有时会进入衰老状态。在植入前清除这些滞后者可以改善伤口愈合和组织整合。

探索血浆疗法或干细胞血清的临床医生也需要无炎症性衰老细胞的清洁批次。一种直接接入生产线的无标记分选器将简化质量控制。

更多测试与安全验证

八木的数据来自一种成纤维细胞系，因此下一步是为其他组织（包括肌肉、脂肪和神经元）绘制截止频率图谱。

每种细胞类型都有其独特的膜配方，而疾病可能在衰老发生之前就对这一配方进行了微调。

与传统标记物的交叉验证将有助于确认FM-DEP的有效性。例如，被分类为“年轻”的细胞应显示低水平的β-半乳糖苷酶染色和极少的p16^INK4a表达，而表现出衰老迹象的细胞则应呈现相反的特征。

研究人员还希望了解那些能恢复线粒体活力或减轻DNA损伤的药物是否可以将截止频率推向更年轻的值。这种变化将为药理学家提供实时的治疗效果读数。

最后，安全性研究必须确认高频电场不会留下潜在伤害。最近的芯片上介电泳综述表明，所使用的力远低于活细胞的安全阈值。

该研究发表于《IEEE传感器期刊》。

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