药物发现是寻找能够治疗或治愈疾病的新分子的过程。它涵盖从确定疾病的生物学原因到设计能够安全干预该原因的化学化合物的所有环节。平均而言，将一个新药从最初概念推进到获批疗法大约需要10年时间，耗资超过25亿美元，其中约90%的候选药物会在途中某个阶段失败。药物发现阶段本身只是这一旅程的前端，但却是在其中做出最关键科学决策的环节。
药物发现与药物开发的区别
“药物发现”和“药物开发”这两个术语有时会被混用，但指的是不同阶段。发现是创造性、探索性的阶段：科学家弄清疾病中出了什么问题，找到可供干预的生物学靶点，并设计或筛选出作用于该靶点的分子。开发则是之后的一切，包括大规模人体临床试验、生产放大和监管审查。
美国食品药品监督管理局（FDA）将完整流程分为五个步骤：发现与开发、临床前研究、临床研究、FDA审评以及上市后安全监测。药物发现融入前两个步骤。它结束于研究人员获得有前景的化合物，并积累足够的安全性数据以提交新药临床研究申请（IND），这是正式请求开始人体试验的文件。
找到正确的靶点
每一项药物发现工作都始于一个问题：身体到底出了什么问题，药物可以在哪里进行干预？答案被称为“靶点”，通常是一个特定的蛋白质、酶或受体，在疾病过程中扮演明确角色。研究人员使用三种主要的人类数据来验证潜在靶点：该蛋白质是否在相关组织中表达，遗传学是否将其与疾病联系起来，以及临床经验是否支持这种关联。
例如，在阿尔茨海默病研究中，科学家多年来一直在评估一种名为β-淀粉样蛋白的蛋白质片段作为药物靶点。这种蛋白质的异常沉积是该病的标志特征。研究人员曾一度追踪了产生有害形式β-淀粉样蛋白的信号通路，然后证明通过靶向神经细胞中的特定受体可以阻断其产生。这种将疾病机制逐层映射到单个分子相互作用的侦探工作，就是靶点识别的实际体现。在科学家对靶点有足够信心并开始设计药物之前，可能需要数年时间。
筛选化合物
一旦靶点得到验证，下一步就是找到与之相互作用的分子。传统方法是高通量筛选：自动化系统对数十万种化学化合物针对该靶点进行测试，看哪些会产生效果。这种蛮力方法通常需要数月的工作，才能获得少量微弱的“命中”分子。
命中分子不是药物。它只是表现出对靶点有一定活性的分子。然后研究人员通过调整其化学结构，将这些命中分子优化为“先导”化合物，以提高效力、选择性和基本安全特性。这种优化的一大部分涉及测试该化合物在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况。这些特性统称为ADME性质，决定了在试管中有效的分子是否能在活人身上起作用。科学家越来越多地使用人类或“人源化”组织进行实验室筛检，以便在流程早期获得更可靠的预测。
从三维结构设计药物
并非所有药物发现都依赖于大规模化合物库的筛选。一种更具针对性的方法称为基于结构的药物设计，它利用靶蛋白的三维形状从头构建分子。如果研究人员能够绘制出蛋白质的结合空腔（药物需要附着的口袋），他们就可以设计出像钥匙插入锁一样适合该空腔的分子。
主要有两种技术。在片段连接法中，科学家识别出与结合口袋不同部分相互作用的小化学片段，然后将它们连接成一个完整的分子。在片段增长法中，他们从口袋内的一小块碎片开始，然后向外构建，根据空腔的形状和化学性质添加原子或化学基团。两种方法都需要高质量的靶蛋白结构数据，通常通过X射线晶体学或类似成像方法获得。这种理性设计方法可能比盲目筛选更快、更高效，因为它从一开始就排除了数百万个不可能候选。
临床前测试
在任何化合物到达人类志愿者之前，它必须通过临床前测试，以确定其没有危险毒性。这涉及两类研究：体外测试（在实验室的细胞或组织上进行实验）和体内测试（在活体动物上进行实验）。FDA要求这些研究遵循良好实验室规范，这是一套关于研究如何开展、由谁执行、使用什么设备以及如何报告结果的法规。
临床前研究通常规模较小，但必须提供关于剂量和毒性水平的详细信息。研究人员需要确定药物有效的剂量范围、产生毒性的剂量以及毒性最常影响的器官或系统。这些数据成为IND申请的一部分，同时还包括化学与生产细节、所有已知药理作用摘要以及首次人体试验的计划方案。只有在FDA审查完该文件且未提出异议后，该化合物才能进入临床试验。
药物重定位作为捷径
并非所有药物发现都从零开始。药物重定位（也称老药新用）是利用已经获批用于某一疾病的药物，研究它们是否对另一种疾病有效。由于这些药物已经过人体安全性测试，其时间线和成本可以大幅降低。
重定位在COVID-19大流行期间受到关注，当时研究人员筛查了已获批药物的数据库，寻找针对SARS-CoV-2的抗病毒活性。在一次这样的筛选中，35个候选药物被标记用于进一步研究，其中10个进入了高级临床试验。计算方法，包括基于结构的分析和深度学习，使重定位变得越来越系统化。研究人员不再偶然发现新的用途，而是可以模拟现有药物的形状和化学性质如何与完全不同疾病的靶点相互作用。这一策略在罕见病和难治性疾病中尤其活跃，因为这些疾病从头构建药物的经济学特别具有挑战性。
人工智能如何改变这一过程
人工智能正在重塑药物发现的几乎每个阶段。基于大量已知化合物数据集训练的机器学习模型可以预测新分子是否对靶点有效、毒性如何以及身体吸收它的程度。过去，这些预测需要对每个化合物进行数月的实验室工作。AI可以在数小时内同时为数千个候选分子生成预测。
最有前景的应用之一是全新药物设计，深度学习算法可以提出具有特定期望特性（如溶解度、效力和低毒性）的全新分子。一个经过已知药物结构和特性训练的模型可以生成从未合成过的新型化学结构，然后按成功可能性对它们进行排序。这并不能取代实验室验证，但大大缩小了范围。研究人员不再需要筛选数十万种化合物来找到几个微弱线索，而是可以从一个计算优化后的候选短名单开始。世界经济论坛指出，这些AI驱动的方法正在开始压缩历史上需要十多年的时间线，尽管对获批率的全面影响仍在显现。
为什么大多数候选药物会失败
药物发现和开发中90%的失败率并非科学不精的标志。它反映了在活人体内治疗疾病的巨大生物学复杂性。一个分子或许能在试管中完美结合靶点，但可能在到达目的地之前就被肝脏分解。它可能在动物模型中有效，但会在人体中引发免疫反应。它可能减少临床试验中的生物标志物，但并未真正改善症状。
每个发现阶段的设计都是为了尽早且尽可能廉价地消除这些失败。靶点验证剔除生物学死胡同。ADME筛选捕获药代动力学不良的分子。临床前毒性测试在任何人暴露之前标记安全风险。整个流程本质上是一系列过滤器，每个过滤器都比前一个更昂贵、更耗时，旨在确保只有最有前景的化合物继续前进。那些通过筛选的分子只代表了实验室最初出发的一小部分，但它们带着最有力的可能有效的证据进入临床试验。
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