分子靶向、免疫治疗优化和新型药物类别的快速进展正在重塑胃肠肿瘤学
多年来，胃肠(GI)癌症的进展，尤其是在微卫星不稳定性(MSI)特征的肿瘤中，一直由免疫检查点抑制剂推动，这些抑制剂在这些亚组中提供了显著的益处（N Engl J Med. 2015;372:2509–2520；Science. 2017;357:409–413）。治疗格局现在进入了一个新阶段，这一阶段由超越免疫治疗的进展塑造，进入了靶向和分子驱动策略。其中，KRAS抑制剂的出现代表了一个关键的前进步骤。历史上被认为"难以成药"的KRAS现在已成为一个可行的靶点，为胃肠恶性肿瘤开辟了新的机会。
该领域的一个关键里程碑是RASolute 302试验，该试验评估了口服RAS(ON)多选择性抑制剂daraxonrasib在先前治疗过的携带KRAS G12突变的胰腺导管腺癌(PDAC)患者中的效果（N Engl J Med. 2026 May 31）。在这项研究中，daraxonrasib的中位总生存期达到13.2个月，而化疗为6.6个月（死亡风险比0.40；95%置信区间0.30–0.53；p<0.001），标志着在这种历史上选择有限的疾病中取得了显著改善。
结直肠癌(CRC)与PDAC一起，代表了KRAS定向策略进展最快的领域。早期临床数据已经证明了第一代KRAS G12C抑制剂的活性（Cancer Discov. 2024;14:982–993；N Engl J Med. 2023;389:2125–2139），并预期会有进一步的进展。
在今年的2026年ESMO胃肠癌大会上，III期KRYSTAL-10试验（LBA1）的结果评估了adagrasib加cetuximab与化疗在KRAS G12C突变CRC中的效果，为这种方法提供了重要见解。同时，来自KANDLELIT-001（摘要6RO）的下一代药物如calderasib的早期阶段数据将有助于定义未来的治疗格局。
但是，KRAS G12C突变仅占CRC病例的3–4%，这突显了需要超越这一亚群。因此，泛KRAS抑制剂和针对更普遍变异如G12D和G12V的药物的开发备受期待。多项早期试验正在进行中，反映了扩大KRAS靶向治疗影响并为更大比例的RAS突变疾病患者带来益处的强烈努力。
另一个重要讨论领域是高微卫星不稳定性(MSI-high)结直肠癌中免疫治疗使用的优化。ATOMIC试验（摘要1O）的结果解决了化疗和免疫治疗的持续时间问题，这是一个在各种环境中尚未解决的问题，从转移性疾病到辅助和新辅助治疗。确定最佳持续时间不仅对最大化疗效至关重要，而且对减少过度治疗、最小化毒性以及提高医疗系统的可持续性也至关重要。
抗体-药物偶联物也正在成为胃肠肿瘤学中迅速扩展的一类药物。目前正在探索多个靶点，包括HER2、CEACAM和CLDN18.2，还有更多候选药物进入早期开发阶段。正如在其他肿瘤类型中所见，该领域预计将迅速从单一药物活性转向组合策略和序列方法，这可能会定义胃肠癌临床研究的下一波浪潮。
支撑所有这些进展的是转化研究的关键作用。识别反应和耐药的预测性生物标志物对于指导治疗选择和优化结果仍然至关重要。新技术，如循环肿瘤DNA、单细胞分析和空间组学，正在提供对肿瘤生物学的前所未有的见解。同时，人工智能的整合正在增强我们解释复杂的临床和多组学数据集的能力，为真正个性化的护理铺平道路。
总的来说，这些发展标志着胃肠肿瘤学的有意义转变。曾经是一个靶向选择有限的领域，现在正在迅速演变，多种创新策略汇聚在一起，以改善患者预后。
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