一项国际研究团队近日在《自然·遗传学》发表的研究揭示了乳腺癌药物他莫昔芬增加子宫内膜继发肿瘤风险的分子机制。研究显示，这种药物直接激活了与子宫内膜癌密切相关的核心信号通路PI3K，这种作用替代了原本需要通过PIK3CA基因突变才能实现的致癌效应。
自20世纪70年代问世以来，他莫昔芬显著提升了数百万雌激素受体阳性乳腺癌患者的生存率。虽然该药物总体安全性良好，但长期使用已被证实会小幅增加子宫内膜癌风险。此次研究首次在分子层面解释了这种药物如何通过直接激活PI3K信号通路产生致癌作用。
柏林夏里特医院健康研究所的Kirsten Kübler教授团队联合哈佛大学、麻省总医院等机构的研究人员发现，在他莫昔芬相关的子宫内膜癌中，原本常见的PIK3CA基因突变发生率显著降低。这表明药物本身取代了基因突变的致癌作用，直接作为信号激活剂驱动肿瘤发生。
"我们的发现首次证实药物可以激活致癌信号通路，这从分子层面解释了为何有效的抗癌药物可能在其他组织中产生促癌作用。"Kübler教授解释道，"他莫昔芬通过直接提供刺激信号，绕过了PI3K通路所需的遗传突变过程。"
这项研究不仅为长期存在的医学难题提供了生物学解释，更为个性化预防和干预策略奠定了基础。尽管他莫昔芬引发子宫内膜癌的总体风险极低（低于0.5%），且治疗获益远大于风险，但该发现提示未来可能通过联合使用PI3K抑制剂来提升治疗安全性。研究团队计划进一步探索其他药物是否也存在类似的作用机制。
更多信息：Kirsten Kübler等，《他莫昔芬诱导子宫内膜癌中的PI3K激活》，《自然·遗传学》(2025)。DOI: 10.1038/s41588-025-02308-w
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