轻度认知障碍
克里斯滕·斯特斯洛
科罗拉多大学医学院神经病学系，美国科罗拉多州奥罗拉
克里斯托弗·M·菲利
科罗拉多大学医学院行为神经病学部，美国科罗拉多州奥罗拉
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要点总结
• 轻度认知障碍(MCI)是一个术语，旨在描述正常认知老化与痴呆之间的边界区域
• 许多疾病，包括但不限于阿尔茨海默病(AD)，都可能在MCI发作后出现
• MCI也可能保持稳定，甚至在许多个体中逆转，为公共政策和医学干预提供了有用的机会，可以促进有利于增强大脑健康的措施
• MCI可能与广泛的神经病理状态相关，包括AD、其他神经退行性痴呆和各种白质障碍
• MCI的概念已被证明是行为神经病学中的重要进展，促使人们考虑许多可以增强AD和其他痴呆症诊断、预防和治疗的想法
摘要
轻度认知障碍(MCI)是一种临床综合征，旨在描述正常认知老化与痴呆之间的过渡区域。MCI的概念在过去几十年中不断发展，已成为许多提出神经行为投诉的个体的常见诊断。作为一种纯粹的临床诊断，MCI可能表明一个人可能发展为痴呆综合征，而MCI与阿尔茨海默病(AD)的频繁关系导致人们对接诊和治疗MCI产生浓厚兴趣，以此作为预防AD发作的手段。然而，随着时间推移，许多MCI患者并不会发展为AD或其他神经退行性痴呆，许多人实际上可能会恢复正常的认知功能。MCI的频繁可逆性为受影响的人提供了一个机会，可以采取各种措施来改善大脑健康，从而可能减轻痴呆的负担。在过去几十年中，MCI的引入和实施已经大大澄清了与老化和痴呆认知相关的许多复杂性，其影响很可能在行为神经病学中继续保持突出地位。
引言
轻度认知障碍(MCI)是一种获得性认知功能障碍状态，其中一个人显示出比预期年龄和教育水平更大的客观认知测试缺陷，但仍然保持功能独立(Petersen等，1999)。这种疾病在成人中非常常见，对痴呆的发病机制和新兴的大脑健康领域具有重要意义。虽然MCI患者可能需要更多依赖认知策略，如列表、日历和闹钟，但日常生活的复杂多领域认知任务—如购物和烹饪、导航和驾驶、管理财务以及维持宜居住所—仍然不受影响。换句话说，MCI中的损伤程度位于正常老化导致的认知损失和符合痴呆标准之间的位置。
诊断
临床医生长期以来一直面临这样的挑战：遇到那些声称有认知问题并有可测量的认知下降但仍然独立生活而无需帮助的成年人。诊断过程的核心要求是临床引出患者认知功能的变化，这种变化令患者担忧但尚未达到痴呆的严重程度(Petersen等，1999；Petersen，2016)。通常使用蒙特利尔认知评估等简短认知筛查措施(Nasreddine等，2005)和较早的简易精神状态检查(Folstein等，1975)来生成可用于随访患者的客观数据，神经心理学测试在描述损伤模式方面可能非常有帮助。与所有获得性认知丧失的情况一样，有必要迅速而彻底地检测可能有有效治疗方法的医学、神经学和精神病因。MCI的诊断通常在年龄处于痴呆风险增加范围的老年人中做出，鉴于人口老龄化的充分记录，MCI对神经科医生、精神科医生、老年病学家以及许多参与应对痴呆问题的医疗人员具有诸多重要意义。
患病率
尽管MCI被广泛认为相当常见，但文献中关于其报告的患病率存在差异。这种差异部分可理解为术语操作化和研究环境差异的结果，最显著的是所研究的人群是临床还是基于社区的(Farias等，2009；Hu等，2017)。作为合理的估计，最近对流行病学文献的荟萃分析发现，50岁以上非痴呆社区居住人口中MCI的全球患病率约为15%(Bai等，2022)。MCI的发病率随年龄增加而增加，随教育水平提高而降低，并且在男性比例较高的人群中更高。MCI的患病率也因地区而异(Bai等，2022)，撒哈拉以南非洲报告的最低(低于4%)，而东亚和太平洋地区最高(近19%)。虽然这些差异产生了几种解释性假设，包括生活方式和社会经济因素的差异，但这种可变性的确切原因尚未得到确信的界定。
与痴呆症的关系
MCI的诊断对痴呆症有许多影响。如果一个人有潜在的神经退行性病理，MCI可以理解为前驱期，或在临床前疾病和痴呆之间的进行性下降连续体上的损伤期。事实上，捕捉前驱期神经退行性疾病—特别是早期阿尔茨海默病(AD)—推动了MCI的最初构想和早期研究。该术语最早由20世纪80年代纽约大学的研究人员引入，他们描述了一组社区居住受试者中认知下降的阶段，无论是由于正常老化还是AD(Reisberg等，2008)。在他们描述AD阶段的七点全球退化量表上，这些研究者发现前两个阶段涉及主观记忆障碍，而第三阶段称为MCI，是第一个出现客观记忆缺陷的阶段(Reisberg等，2008)。随后，MCI这一术语开始获得关注，作为认知障碍的过渡状态，从20世纪90年代末开始由梅奥诊所的临床医生和研究人员进行进一步研究(Petersen等，1999)。在这项工作中，继续强调记忆障碍而非任何认知领域的下降，因为MCI正在被操作化以识别早期AD的临床和研究目的，而AD最常见表现为近期记忆障碍。
自MCI最初构想以来的30多年中，这一概念经历了重大修改(Petersen，2004；Petersen等，2014；Petersen，2016)。由于21世纪初召集的国际工作组(Winblad等，2004)，最初对记忆障碍的关注被淡化，转变为对任何认知领域的轻度障碍更广泛的概念。这一转变试图捕捉不仅是前驱期AD，还包括非AD痴呆的前驱期，以及AD的非遗忘性前驱表现。识别前驱期AD的目标暗示了"遗忘性MCI"这一亚型，而"非遗忘性MCI"则为其他新包括的不表现为近期记忆障碍的痴呆提供了概念空间。遗忘性MCI并不能完美区分典型的前驱期AD与其他所有痴呆症，因为该亚型可能不会转化为AD，而是转化为血管性或混合性痴呆。尽管如此，遗忘性MCI类别已被证明在临床上有用；例如，遗忘性MCI的诊断已被发现使从MCI转化为痴呆的风险几乎翻倍(Glynn等，2021)。
除了遗忘性和非遗忘性类别外，国际工作组提出了"单领域"和"多领域"修饰词，创建了当今临床和研究中使用的MCI的四种亚型：单领域遗忘性MCI、多领域遗忘性MCI、单领域非遗忘性MCI和多领域非遗忘性MCI(Petersen，2016)。这些修饰词旨在进一步完善非AD痴呆的识别，但一项关于MCI亚型在预测痴呆转化中使用的20年回顾性研究对单领域和多领域区分的效用提出了质疑(Glynn等，2021)。这些修饰词是否会证明是MCI概念化的稳健和持久组成部分，还有待持续研究确定。
尽管MCI在当今使用中所涵盖的范围很广，但某些神经退行性痴呆并未被该术语捕获，因为它们的前驱状态并未表现为认知障碍。这种情况最突出的例子是行为变异型额颞叶痴呆(bvFTD)，其中认知最初不受影响，而行为和人格变化主导临床表现。为了承认这一常见的前驱状态，以及bvFTD以外可能表现为行为症状的其他痴呆表现(如行为变异型AD)，提出了轻度行为障碍(MBI)这一术语(Taragano等，2008)。该术语评估广泛的神经精神症状，提出了一项称为"MBI-C"的共识检查表，以检测研究人群中这些症状(Ismail等，2017)。该检查表包括在晚年(50岁后)出现的与冷漠、情绪、冲动控制、社交不当和精神病相关的症状，持续至少6个月，且不能用明确的精神疾病诊断解释。虽然MBI的研究与bvFTD等疾病最相关，但有人提出挑衅性建议，认为MBI可能超过MCI，成为认知未受损人群中神经退行性疾病的早期标志(Creese等，2019)。显然需要大量工作来澄清这些问题，但理解晚年神经精神症状对认知障碍风险的影响仍然是一个持续的研究领域。鉴于目前可用的证据，MBI概念是否会在常规临床实践中变得有用仍有待观察。
另一个值得注意的要点是，MCI概念并未捕捉到那些认知变化在其他神经特征之后发展的疾病的神经退行性前驱期。例如，帕金森病(PD)可能随着时间的推移导致PD痴呆。然而，患有PD并出现认知下降的人已经被确定为沿着α-突触核蛋白驱动的神经退行性变谱系发展(Gallagher等，2024)。在这种情况下筛查MCI在临床上有助于检测潜在的初期痴呆，但在该人群中识别MCI并不能检测到可能存在的特定神经退行性疾病。
除非认知性痴呆前驱期外，MCI概念已成功扩展以捕捉大部分前驱性痴呆。由于轻度认知变化的非特异性，目前使用的MCI识别出一组异质性患者，其中许多人并不处于神经退行性疾病的前驱状态，永远不会发展为痴呆。也就是说，一个人可能由于影响广泛分布认知网络操作的各种问题而出现MCI。这些非神经退行性疾病包括但不限于精神疾病(常见的有抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍或失眠)、睡眠呼吸暂停、创伤性脑损伤、局灶性结构性病变、毒性综合征、代谢紊乱(如B12缺乏、甲状腺功能减退、肾功能障碍和肝病)以及包括多药联用在内的药物效应。
自然史
MCI不一定是进行性状况，许多受影响的人在延长期间保持临床稳定，其他人甚至恢复正常的认知。MCI恢复的重要临床点由可能影响大脑的许多非神经退行性疾病的可逆性解释。文献中反复报告了相当高的恢复到正常认知的比率—变化显著但高达40%(Petersen等，2014)。MCI的诊断既不表示一个人必然会发展为痴呆，也不表示该状况会无限期持续。然而，这一诊断确实增加了痴呆的风险，最近的研究表明，即使恢复到正常认知，这种风险也不会完全消除。来自纵向社区队列的数据显示，恢复到正常认知的个体与基线时无MCI的个体相比，痴呆风险仍然增加，尽管增加的风险程度小于未恢复的MCI患者或稳定MCI患者(Aerts等，2017)。
尽管有人批评MCI类别的临床不稳定性，但关于MCI所赋予的风险程度和类型的研究仍在继续具有临床相关性。在行为神经病学诊所向新诊断为MCI的所有患者提供建议时，约10-15%的年度转化率为痴呆的数字得到文献支持，提供了有用的指南(Petersen，2016)。当然，从MCI转化为痴呆的报告率存在差异，至少部分是由于影响患病率报告的操作化和研究人群的相同问题。然而，在文献中，转化的一个可靠模式是稳定MCI往往是最多见的结果，而稳定性和转化为痴呆的发生率较低。最近的荟萃分析发现，近一半的MCI病例保持稳定，这一静态比例在社区中比在诊所环境中更常见(Hu等，2017)。从MCI转化为痴呆的总体率约为33%，这一数字在诊所中更高。恢复约占MCI病例的17%，社区中数量更高，诊所中较少。如上所述，遗忘性MCI亚型与MCI整体相比，痴呆转化风险约为两倍。
痴呆转化风险的理解有望随着神经退行性痴呆生物标志物的持续发展而演变。例如，最近的一项荟萃分析研究了AD生物标志物的存在所赋予的从MCI转化为痴呆的风险，这些生物标志物通过淀粉样蛋白PET扫描、tau PET扫描、脑脊液淀粉样蛋白β-42水平低、脑脊液淀粉样蛋白β-42与淀粉样蛋白β-40的低比率或脑脊液磷酸化tau水平高来检测(Huszár等，2024)。正如预期，AD生物标志物增加了从MCI转化为痴呆的风险。仅存在病理性淀粉样蛋白而无tau信息时，MCI转化风险增加了五倍以上。当存在病理性淀粉样蛋白而无病理性tau水平时，这种转化风险较低，而在两种病理状态都存在的情况下，风险要高得多，与淀粉样蛋白和tau生物标志物阴性的MCI相比，MCI转化风险增加了11.5倍以上。
应该注意的是，MCI患者不一定需要转化为痴呆才能获得"可能"神经退行性疾病的诊断("确定"指定保留给死后或活检确认的病理确认)。虽然具有MCI和AD阳性生物标志物的人可能不会转化为AD的临床综合征，但该人已识别出神经退行性病理。像这样的患者占据了一个独特的临床空间—处于高痴呆风险且表现出认知下降的临床症状，但功能仍未受损。这样的人能够参与关于参与研究、高级护理计划、优先考虑生活中有价值的事情以及早期使用疾病修饰疗法的对话。随着神经退行性疾病靶向疗法的持续发展，早期治疗的机会预计会变得越来越重要。特别是随着AD疗法的出现，这些疗法涉及重大风险和只有细微的潜在益处，MCI患者参与知情同意的机会是一个重要的伦理优势。
并非所有MCI患者都会接受生物标志物检测，这可能是由于获取有限、在做出诊断的临床环境中对该检测不熟悉、怀疑的神经退行性疾病的生物标志物缺失，或临床表现不提示神经退行性疾病。然而，即使没有生物标志物提供的风险细化，无论是否怀疑存在潜在的神经退行性疾病，MCI的诊断都提供了宝贵的临床机会，可以解决影响大脑健康的可修改因素(Cooper等，2015；Isaacson等，2019；Jaqua等，2023；Livingston等，2024)。关于痴呆风险的对话因此可以成为关于痴呆风险降低的讨论。
神经病理学
MCI的神经病理学自然涉及到与其最密切相关的痴呆综合征AD(Jack等，2011)。也就是说，许多MCI患者—特别是遗忘性变体—实际上在大脑皮层中确实含有丰富的神经炎斑块和神经纤维缠结，这些通常预示着后来AD的发展。然而，随着综合征的演变，MCI大脑中可能存在许多其他病理。其中突出的是脑血管病变、α-突触核蛋白、TDP-43、海马硬化和嗜银颗粒病(Jellinger，2020)。这些许多其他发现突显了老年人认知丧失和痴呆大脑中多种病理的常见发生。
在此背景下特别值得关注的是白质疾病，这在老化中几乎是普遍存在的，由许多不同原因引起，包括缺血、创伤、毒性损伤、代谢功能障碍、脱髓鞘、感染、炎症性疾病和遗传因素(Filley，2021)。最重要的是，多年来基于白质高信号对认知障碍的常规神经影像学证据，缺血性白质疾病与MCI相关(Yoshita等，2006)。最近，使用系统性红斑狼疮作为早期白质功能障碍的炎症原因，提出了轻度认知功能障碍(MCD)的概念，以突出通过先进的神经影像学技术检测到的微结构白质疾病的重要性(Kozora和Filley，2011)。最近，一项使用深度学习方法检查正常和认知受损老年人群大样本神经病理学的研究发现，髓鞘苍白—可能是不同病因—与认知丧失的关联比灰质损伤更密切(McKenzie等，2022)。因此，白质障碍显然值得更深入的研究，作为MCI的神经病理学基础，特别是考虑到越来越多的证据表明白质病理通常可以通过医学和生活方式干预逆转(Filley，2021)。
管理
尽管神经退行性痴呆没有治愈性治疗方法，但MCI患者可以通过利用几个已知的重要可修改因素来改变其转化为痴呆的可能性(Livingston等，2024)。这些生活方式因素包括定期锻炼、高质量睡眠、健康饮食、减压、认知刺激和社会活动，以及控制合并症，包括对血管健康的影响，如糖尿病、高脂血症、高血压、吸烟和肥胖(Cooper等，2015；Jaqua等，2023；Livingston等，2024)。使用个性化生活方式干预的随机对照试验发现，这些措施在预防MCI患者的认知下降(Isaacson等，2019)甚至改善认知(Ornish等，2024)方面是有效的。
尽管生活方式修改对痴呆预防的有效性一直在稳步增强，但也在研究这些干预如何影响神经退行性痴呆的病理生理学机制。具体在AD中，最近的一篇综述提出，生活方式修改的效力可能涉及其对AD发病机制几个组成部分的影响，包括炎症、缺血、氧化应激、线粒体功能障碍、葡萄糖代谢失调、营养因子释放和淀粉样蛋白负担(Schelke等，2018)。如上所述，关注恢复或修复由血管、创伤和其他原因引起的白质病理也可能被证明是重要的(Filley，2021)。
结论
MCI的概念被引入是为了识别生活在正常认知老化和痴呆之间边界区域的个体。自从出现以来的几十年中，MCI已成为许多有神经行为投诉的人的常见诊断。作为一种在各种护理环境中做出的纯临床诊断，MCI可能表明患者可能会发展为痴呆综合征，但随着时间的推移，许多个体保持稳定甚至恢复正常的认知。这种频繁的可逆性为受影响的人提供了一个可喜的机会，可以采取各种措施来改善大脑健康，从而可能减轻AD和其他痴呆的负担。作为旨在引起对认知受损但未痴呆的许多人的注意的神经学构想，MCI对行为神经病学产生了强烈影响，这种影响可能会继续存在，因为晚年痴呆的许多细微差别将得到更彻底的阐明。
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