(Nanowerk 聚焦点) 有些药物之所以失效，并非因为缺乏生物活性，而是因为其化学特性导致难以递送。这些药物可能影响细胞中的正确通路，但由于在体内以错误形式存在，仍无法成为有效的药物。它们溶解性差、清除过快，或扩散到不需要的组织中。在脑部疾病中，这个问题更为严重，因为大脑只允许特定分子从血液中进入。
CBD是大麻二酚（cannabidiol）的缩写，是从大麻中发现的一种非致幻性化合物。它体现了这种递送问题。CBD具有抗炎和神经保护活性，但其溶解性差和血脑屏障穿透能力弱限制了其在脑部炎症治疗中的应用。其药代动力学也不理想，意味着身体不能以支持有效脑部暴露的方式吸收、分布和清除该分子。
对于由慢性神经炎症引起的疾病，包括帕金森病和抑郁症，核心挑战不仅是CBD能否影响免疫信号传导，更在于是否有足够多的分子能以可用形式到达炎症脑组织。这个问题将CBD置于改善血脑屏障纳米颗粒运输的更大努力之中，因为在这些情况下，递送往往决定了疗法是否有效。
在发表于《先进材料》(Advanced Materials)的研究("非侵入性脑靶向递送大麻二酚以缓解神经炎症疾病")中，研究人员通过改变携带CBD的载体来解决其局限性。该纳米颗粒将难溶分子保持在聚合物核心中，并在表面携带葡萄糖。这种葡萄糖涂层帮助颗粒与GLUT-1结合，GLUT-1是一种将葡萄糖从血液转运到大脑的转运蛋白。该载体还能响应炎症组织中发现的化学应激，使其能够在炎症活跃的部位释放CBD。
这些设计选择改变了CBD在小鼠体内的作用方式。在葡萄糖涂层载体中，CBD到达大脑的水平远高于自由携带的CBD，优先与小胶质细胞结合，并将这些免疫细胞转向炎症程度较低的状态。在帕金森病和抑郁症的小鼠模型中，这种递送优势转化为行为改善、炎症标志物减少以及神经元恢复的证据。
在CBD能够靶向炎症脑组织之前，研究人员必须使其更容易配制和携带。他们筛选了几种聚合物，并选择了PEG-PHB，这是一种能够与CBD强烈相互作用并形成稳定颗粒的二嵌段聚合物。一旦用葡萄糖修饰，该载体大大改善了CBD的分散性，达到300 µg/mL，而自由CBD在1 µg/mL时几乎不溶解。
仅药物负载并不能使系统有用。载体还需要在循环过程中保持其载荷，并在适当条件下释放。PEG-PHB载体对活性氧(ROS)有响应，ROS是在炎症应激过程中升高的化学活性含氧分子。在模拟ROS的条件下，颗粒释放的CBD远多于在正常生理条件下释放的量。
这种释放行为很重要，因为神经炎症病变与健康组织相比创造了不同的化学环境。载体利用这种差异作为线索。纳米颗粒在普通条件下保持更稳定，当遇到与炎症相关的氧化应激时，会释放更多载荷，而不是在到达大脑之前广泛泄漏CBD。
葡萄糖涂层解决了另一个障碍：进入大脑。脑内皮细胞使用GLUT-1从血液中导入葡萄糖。通过在颗粒表面呈现葡萄糖，研究人员旨在借用这种运输途径。从鼠和人类内皮细胞构建的细胞模型支持了这一机制，葡萄糖涂层颗粒比无葡萄糖颗粒更有效地穿过屏障层。
活体动物中的小鼠成像显示了相同的趋势。静脉注射后，葡萄糖涂层纳米颗粒在大脑中的积累量是自由载荷的20多倍。实验在给药前使用禁食后给予葡萄糖的方法来增加与GLUT-1相关的运输。这一步骤有助于确认递送机制，但也标志着一个转化注意事项，因为血糖操作可能不适合所有患者。
穿过屏障后，颗粒需要到达正确的脑细胞。研究发现它们优先与小胶质细胞（中枢神经系统的常驻免疫细胞）结合。小胶质细胞可以通过释放破坏性细胞因子来放大炎症，但它们也可以采用更具保护性的状态，帮助解决炎症并支持组织修复。关于神经炎症中小胶质细胞纳米颗粒递送的相关工作也指出，相同的细胞靶点是脑纳米医学的中心焦点。
研究人员将此描述为从类似M1的促炎状态向类似M2的保护状态转变。在细胞实验中，治疗减少了IL-1β和IL-6等炎性细胞因子，并增加了TGF-β和IL-10等抗炎因子。基因和蛋白质分析指向同一方向，显示出免疫和炎症信号的广泛变化。
第一个疾病模型测试了这些细胞效应在活体大脑中是否重要。在产生多巴胺能损伤和神经炎症的帕金森病MPTP小鼠模型中，小鼠接受了重复静脉治疗。用CBD负载的葡萄糖纳米颗粒治疗的动物在与协调、学习和运动功能相关的任务上表现更好。自由CBD没有产生可比的益处。
脑组织分析将这些行为变化与疾病相关生物学联系起来。治疗后的小鼠显示出更多保护性小胶质细胞极化的标志物和较少的炎症信号。它们还显示了更高的酪氨酸羟化酶（多巴胺生成所需的酶）和更低的α-突触核蛋白（与帕金森病理相关的蛋白质）。数据表明，更好的CBD递送减少了炎症压力并支持了神经元恢复。
第二个模型测试了慢性不可预测的轻度应激，这是一种用于研究与应激生物学和神经炎症相关的抑郁样行为的小鼠模型。纳米颗粒治疗的小鼠显示出改善的蔗糖偏好、减少的不动性和更多的探索性运动。这些结果并未确立对人类的抗抑郁效果。它们表明递送系统在另一个临床前模型中改变了与炎症相关的行为。
海马体也显示出与炎症负担减轻一致的变化。治疗后，血清素增加，抗炎IL-10增加，几种炎症细胞因子减少。研究人员还报告了更高的脑源性神经营养因子，这是一种支持神经元存活和可塑性的蛋白质。组织染色显示，受应激影响的海马区域组织更好，齿状回中活化的小胶质细胞更少。
安全性数据保持在短期动物测试的范围内。在测试的小鼠中，负载CBD的葡萄糖纳米颗粒未在主要器官中造成明显损伤，血液化学也没有重大变化。与高剂量自由CBD相比，封装似乎还降低了毒性。不过，长期降解、免疫激活、清除、重复给药和慢性暴露仍然是未来工作的重要问题。
作者还将他们的聚合物系统与研究中测试的脂质纳米颗粒配方进行了比较。葡萄糖涂层聚合物颗粒显示出更强的CBD负载、ROS触发释放、脑部进入和小胶质细胞靶向能力。这种比较并不排除脂质纳米颗粒作为一个类别，但它说明了为什么脑部炎症对载体设计提出了特定要求。
更广泛的教训是，脑部药物递送需要化学与生物学的协调。单独的CBD带来抗炎活性，但较差的获取限制了其使用。纳米颗粒增加了溶解性、跨越血脑屏障的葡萄糖链接路径、小胶质细胞靶向以及在炎症组织中的ROS响应释放。证据仍然是临床前的，但研究表明，对于难以递送的脑部药物，载体可能与载荷同样重要。
作者：Michael Berger — Michael是皇家化学学会出版的四本书的作者：《纳米社会：推动技术边界》(2009年)、《纳米技术：微小的未来》(2016年)、《纳米工程：使技术隐形的技能和工具》(2019年)以及《不浪费！纳米技术如何提高整个社会的效率》(2025年)。版权所有 © Nanowerk LLC
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