研究人员发现，一种改变行为的蛋白质使老年肌肉干细胞变得较慢但更有韧性。信用：Shutterstock
加州大学洛杉矶分校（UCLA）研究人员发现，小鼠中的特定分子变化实际上可能提供保护作用，而不是造成伤害。
随着人们年龄增长，肌肉在受伤后需要更长时间才能恢复，这是许多老年人亲身经历的挑战。
一项使用小鼠的UCLA研究表明了一个出人意料的解释。老年组织中的肌肉干细胞积累了一种特定蛋白质的更高水平，这种蛋白质减缓了它们激活和修复损伤的能力，但同时帮助它们在衰老组织中发现的更具压力的条件下生存。
发表在《科学》杂志上的研究结果表明，与衰老相关的一些生物变化可能起到保护作用，而不是纯粹有害的。"这让我们对衰老有了新的思考方式，"这项新研究的资深作者、加州大学洛杉矶分校伊莱和埃迪斯·布罗德再生医学和干细胞研究中心主任托马斯·兰多博士说。
"这似乎有违直觉，但能够经受住衰老的干细胞实际上可能是功能最差的。它们之所以能存活，并不是因为它们在工作方面最出色，而是因为它们在生存方面最擅长。这为我们理解为什么组织随年龄而衰退提供了一个完全不同的视角。"
蛋白质积累减缓但保护细胞
由博士后学者金珍民（Jengmin Kang）和丹尼尔·本杰明（Daniel Benjamin）领导的研究团队分析了从年轻和年老小鼠中提取的肌肉干细胞。他们发现一种名为NDRG1的蛋白质水平随着年龄急剧上升，在老年细胞中达到年轻细胞的约3.5倍。这种蛋白质通过抑制mTOR信号通路在细胞内部起到刹车作用，而mTOR信号通路通常驱动细胞激活和生长。
为了确定NDRG1是否是老年肌肉中较慢修复的原因，研究人员让小鼠自然老化到大约相当于人类75岁的年龄，然后抑制该蛋白质的活性。一旦NDRG1被阻断，老年干细胞迅速恢复了年轻行为，激活更快，并改善了受伤后的肌肉修复。
受伤7天后的老年小鼠肌肉组织。左图：NDRG1水平正常的老年小鼠显示出较慢的再生，肌肉纤维较小。右图：最近阻断NDRG1的老年小鼠显示出更快的再生，纤维更大。信用：金珍民，兰多实验室
这种改善带来了一个缺点。没有NDRG1的保护影响，随着时间的推移，剩余的干细胞更少，降低了组织从重复损伤中恢复的能力。
修复与生存之间的权衡
"这就像马拉松选手与短跑选手的对比，"兰多说，他也是加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院的神经学教授。"年轻动物中的干细胞是超功能的——它们非常擅长自己的工作，即短跑，但它们不适合长期发展。它们可以跑完100码冲刺，但甚至无法跑完马拉松的一半。相比之下，老年干细胞就像马拉松选手——反应较慢，但更适合长途跋涉。然而，正是使它们在长距离上如此擅长的因素，使它们在短跑方面表现不佳。"
研究人员通过多种方法确认了这些结果，在实验室环境和活体组织中检查了来自年轻和年老小鼠的肌肉干细胞。在所有测试中，较高的NDRG1水平始终与较慢的激活和修复相关联，同时随着时间的推移细胞存活率和耐久性更高。
幸存者偏差塑造衰老细胞
这些发现指向科学家所描述的"细胞幸存者偏差"。未能积累足够NDRG1的干细胞往往会随着时间的推移而死亡，留下一个更具抵抗力但效率较低的群体。
"一些看起来有害的与年龄相关的变化——如较慢的组织修复——实际上可能是防止更糟情况的必要妥协：干细胞池的完全枯竭，"兰多说。
兰多将这种转变与自然界中看到的生存策略进行了比较。在干旱、饥荒或冰冻环境等极端条件下，生物体通常优先考虑生存而非繁殖。类似地，随着组织老化，干细胞似乎将资源从产生新细胞重新分配到维持自身生存上。
"物种通过繁殖而生存，但在资源匮乏时期，动物会启动自己的韧性程序，"兰多说。"在自然界中，有很多在压力时期将资源分配给生存的例子。这与我们在细胞水平上看到的情况完全一致。"
治疗收益伴随着权衡
这些见解可能会为未来旨在通过调整干细胞活性和生存之间的平衡来改善组织修复的治疗方法提供信息。尽管如此，兰多强调，任何干预都可能涉及权衡。
他表示："没有免费的午餐。我们可以暂时改善老年细胞对特定组织的功能，但每次这样做时，都会带来潜在的成本和潜在的缺点。"
研究团队计划继续探索控制这种平衡的分子机制。
"这个基因几乎就像我们打开的一扇门，让我们了解控制这些权衡的因素，这些权衡不仅对物种的进化至关重要，而且对个体内部组织的衰老也至关重要，"兰多说。
参考文献："细胞幸存者偏差作为肌肉干细胞衰老的机制驱动因素"，作者金珍民（Jengmin Kang）、丹尼尔·I·本杰明（Daniel I. Benjamin）、郭琦琦（Qiqi Guo）、钱斯·埃文杰利斯塔（Chauncey Evangelista）、苏琪·金（Soochi Kim）、玛丽娜·阿尔乔纳（Marina Arjona）、皮特·博特（Pieter Both）、明宇·钟（Mingyu Chung）、阿南亚·K·克里斯南（Ananya K. Krishnan）、古尔卡马尔·达利瓦尔（Gurkamal Dhaliwal）、理查德·拉姆（Richard Lam）和托马斯·A·兰多（Thomas A. Rando），2026年1月29日，《科学》。
DOI: 10.1126/science.ads9175
该研究由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）、NOMIS基金会、银河研究基金会（Milky Way Research Foundation）、赫弗鲁特基金会（Hevolution Foundation）和韩国国家研究基金会资助。
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