从婴儿期到成年期，皮肤上的细菌和真菌帮助训练免疫系统——但当这种平衡被打破时，慢性炎症就会随之而来。这篇新综述揭示了其原因和机制。
背景
你是否想过为什么你的皮肤在不同年龄段的愈合情况不同，或者为什么有些人更容易患上湿疹或痤疮？线索在于你皮肤上的微小居民。人体皮肤上居住着数十亿的微生物，包括细菌、真菌和病毒，它们不仅仅是被动的乘客。这些共生微生物积极地塑造免疫反应和组织修复。从婴儿期到成年期，它们训练免疫细胞，保护免受病原体侵害，并维持屏障功能的完整性。然而，这种生态系统的失衡可以驱动炎症和慢性皮肤病。尽管我们已经知道这一点，但这些微生物相互作用的分子途径和长期后果仍需进一步研究。
皮肤：一个栖息地和免疫界面
2个月大的新生儿中，表皮葡萄球菌（Staphylococcus hominis）水平较高的个体在1岁时患特应性皮炎的风险降低40%，这表明早期定植很重要。
皮肤不仅仅是保护层——它还是一个生态系统。由表皮、真皮和皮下组织组成，其表面为各种共生微生物提供了生存空间。这些微生物，包括表皮葡萄球菌（S. epidermidis）、痤疮丙酸杆菌（C. acnes）、实验研究中的乳杆菌GG（Lactobacillus rhamnosus GG）和马拉色菌（Malassezia），与皮肤细胞相互作用，有助于屏障完整性、保湿和免疫调节。
例如，表皮葡萄球菌支持伤口愈合，而表皮葡萄球菌抑制金黄色葡萄球菌（S. aureus）等病原体的生长。其他如痤疮丙酸杆菌产生丙酸（一种短链脂肪酸），通过激活角质形成细胞中的过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）来加强皮肤屏障。此外，微生物代谢产物，如吲哚-3-醛和喹啉酸，通过激活角质形成细胞中的芳香烃受体（AhR）途径来减少炎症，可能缓解银屑病等疾病。另外，马拉色菌已被证明可以抑制金黄色葡萄球菌生物膜的形成，从而支持皮肤表面的微生物平衡。
早期生活印记和免疫编程
婴儿期首次接触皮肤微生物会在以后留下持久的影响。例如，接触产生核黄素的细菌，如表皮葡萄球菌，可以促进粘膜相关不变T细胞（MAIT细胞）和调节性T细胞（Treg细胞）的发展，这对免疫耐受至关重要。这些效应会持续到成年期，塑造免疫系统对微生物和损伤的反应。
小鼠研究表明，早期接触金黄色葡萄球菌甚至可能在以后的生活中预防特应性皮炎的发生。相反，婴儿期早期抗生素暴露或皮肤屏障受损会导致成年后炎症增加和银屑病等疾病。这些早期的微生物接触可能导致通过染色质重塑和基因可及性变化导致免疫印记，尽管这些效应的持久性仍需进一步研究。
微生物-免疫细胞相互作用
来自皮肤细菌如乳杆菌的吲哚-3-醛通过引导免疫细胞朝向耐受而不是攻击来减轻炎症。
共生微生物与皮肤常驻免疫细胞如巨噬细胞、树突状细胞（DCs）、γδ T细胞和先天淋巴细胞（ILCs）进行持续对话。例如，表皮葡萄球菌肽激活树突状细胞，后者随后启动特定T细胞以实现微生物耐受。同样，皮肤巨噬细胞通过控制透明质酸的分解来调节细菌感染，而树突状细胞和角质形成细胞通过Toll样受体（TLRs）识别微生物，触发免疫反应。
当这种平衡被破坏时，炎症就会发生。例如，金黄色葡萄球菌α毒素通过激活神经元中的蛋白酶激活受体1（PAR1）引起瘙痒和损伤。在某些情况下，促进愈合的相同微生物如果过度生长或侵入更深的皮肤层，可能会引发疾病。
皮肤疾病和微生物转变
表皮葡萄球菌产生的丁酸增加了角质形成细胞中抗菌肽的产生，就像在皮肤上建立了一个天然抗生素工厂。
特应性皮炎、银屑病和痤疮等疾病与微生物失衡（即失调）密切相关。在特应性皮炎中，丝聚蛋白（一种对屏障功能至关重要的蛋白质）减少导致金黄色葡萄球菌过度生长，后者通过白细胞介素-33（IL-33）和胸腺基质淋巴生成素（TSLP）等细胞因子刺激Th2细胞，从而加剧炎症。
银屑病影响全球1-3%的人口，主要由白细胞介素-23-白细胞介素-17（IL-23-IL-17）轴驱动。缺乏微生物的小鼠表现出较轻的症状，表明某些细菌会加剧炎症。华纳氏葡萄球菌（Staphylococcus warneri）和白色念珠菌（Candida albicans）会加重病变，而科恩氏葡萄球菌（Staphylococcus cohnii）似乎具有保护作用，可能是通过抑制IL-17信号传导，这是银屑病炎症的关键驱动因素。
痤疮通常归咎于痤疮丙酸杆菌，但其机制更为复杂。虽然这种细菌在痤疮患者中不一定更丰富，但它与其他微生物如表皮葡萄球菌的平衡会影响炎症。痤疮严重程度与微生物多样性减少和厚壁菌门和肠球菌属丰度增加有关。该综述未涉及真菌在痤疮中的作用，这类关联尚未得到证实。
共生微生物的两面性
什么决定了微生物是有益还是有害？在健康条件下，共生微生物被耐受。然而，在免疫抑制或皮肤屏障缺陷的情况下，即使是友好的微生物也可能成为机会性病原体。例如，表皮葡萄球菌可能通过产生脂酶和蛋白酶从共生体转变为威胁。同样，马拉色菌和白色念珠菌通常是无害的真菌，但在免疫力下降时会引起疾病。
免疫系统通过各种线索区分有益和有害微生物，包括微生物代谢产物和毒力因子。例如，金黄色葡萄球菌α毒素限制Treg细胞的形成，导致免疫激活而不是耐受。虽然模式识别受体如TLRs参与微生物感知，但该综述并未详细说明早期生活的具体辨别机制。了解这种微生物转换可以帮助更好地治疗炎症性疾病。
表观遗传学的重要性
像表皮葡萄球菌这样的皮肤微生物可能通过改变染色质结构和增加关键免疫基因的可及性来影响免疫发育。一些细菌产生如丁酸之类的短链脂肪酸，它们阻断组蛋白脱乙酰酶并减少病原体生长。研究人员仍在调查这些变化的持久性以及它们是否塑造免疫记忆。
这些见解开辟了新的方向。早期使用益生菌干预能否预防慢性皮肤病？微生物衍生的代谢物能否成为下一代疗法？探索皮肤微生物组的表观遗传影响可能有助于回答这些问题。
结论
总之，这项研究揭示了从婴儿期到成年期，共生皮肤微生物如何塑造免疫发育、屏障完整性和疾病易感性。这些微生物不是被动的乘客；它们训练免疫细胞，促进组织修复，甚至通过表观遗传修饰调节基因表达。然而，由于基因突变、环境因素或抗菌治疗导致的干扰可能会触发特应性皮炎、银屑病和痤疮等炎症性疾病。认识到皮肤微生物与宿主系统之间的双向交流强调了个性化微生物组靶向疗法的必要性。阐明微生物相互作用对基因表达和免疫记忆的长期影响可以为未来管理慢性皮肤病的方法提供信息。利用这种微生物影响为管理和改善慢性皮肤病和整体皮肤健康提供了有希望的路径。
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