从皮肤炎症到慢性肺病，再到肥胖和糖尿病，研究人员正在揭示如何通过靶向微生物组干预来重塑疾病治疗，利用人体微生物生态系统所蕴含的治疗潜力。
引言
人体表面和腔隙中栖息着数万亿微生物，它们支持免疫功能、代谢和抵御病原体。这些微生物组的失调在某些情况下与炎症、代谢和感染性疾病相关，甚至可能导致这些疾病，这促使人们对基于微生物组的疗法(MBTs)产生越来越大的兴趣，将其作为恢复微生物平衡和改善健康结果的策略。微生物组移植在治疗复发性艰难梭菌感染方面已得到充分证实，而在皮肤、肺部和代谢疾病方面的应用则更具实验性且针对特定疾病。
皮肤微生物组作为治疗靶点
人类皮肤可以进一步分为湿润、干燥和皮脂区域，每个区域都有其特有的微生物特征。皮脂区域主要由棒状杆菌和葡萄球菌主导，而湿润区域则富含棒状杆菌属和葡萄球菌属物种。放线菌门、厚壁菌门、变形菌门和拟杆菌门是人类皮肤上的主要细菌门类，而真菌群落通常以马拉色菌为主。
无论类型或位置如何，皮肤微生物组组成通常随时间保持稳定；然而，在几种皮肤病中已观察到菌株水平的差异。在特应性皮炎中，已报道皮炎发作与金黄色葡萄球菌丰度增加之间存在强相关性，而这些变化可以通过针对过度免疫反应的生物制剂如度普利尤单抗来纠正。微生物组变化也在银屑病、痤疮、化脓性汗腺炎、糖尿病足溃疡和某些皮肤癌中有所描述，尽管因果关系因疾病而异。
此外，头皮上特定真菌如糠秕马拉色菌和球形马拉色菌的存在是头皮屑的特征，同时伴有棒状杆菌和葡萄球菌物种的失衡。
这些观察结果共同表明，操纵皮肤微生物组可能代表了几种皮肤病的可行治疗策略。
例如，皮肤微生物组移植涉及将健康个体的皮肤微生物组转移到另一人的清洗和/或消毒皮肤区域。在移植前，培养健康皮肤微生物对于确保应用足够的细菌至关重要。然而，与选择性应用特定共生菌株相比，完整的供体群落移植在临床上发展仍不充分。
皮肤细菌疗法也已使用益生菌、后生元、纯化细菌酶或发酵产品进行研究。与皮肤微生物组移植相比，皮肤细菌疗法被认为更具可扩展性，因为可以应用单一高浓度培养物，可能比更多样化、稀释的供体样本实现更大的功效。
早期临床研究已开始评估这些方法在各种炎症性皮肤病患者中的治疗潜力。局部共生方法，包括特应性皮炎中的抗微生物表皮葡萄球菌菌株和易长痤疮皮肤中选择的痤疮丙酸杆菌菌株混合物，已显示出早期安全性和微生物组调节信号，但在常规临床使用前需要更大规模的对照试验。
通过微生物组调节靶向肺部疾病
肺部传统上被认为无菌器官；然而，无需培养的测序已确定下呼吸道拥有独特的微生物群落，在非疾病条件下主要由链球菌、普雷沃菌和韦荣球菌主导。在慢性呼吸道疾病和肺移植受者中，由于粘液层捕获和清除颗粒的能力受损、口咽道内容物的微吸入或免疫抑制，这种平衡会向致病分类群转变。
尽管直接肺微生物组干预在很大程度上仍未被探索，但肠-肺轴为通过肠道调节靶向肺部疾病提供了生物学原理。具体来说，这些调节策略包括膳食纤维补充、益生菌、靶向特定病原体的噬菌体疗法和抗菌单克隆抗体。在肺移植中，微生物组靶向干预仍处于研究阶段，尚未明确与改善以患者为中心的结果相关联。因此，目前的肺部方法最好被描述为微生物组调节而非真正的肺微生物组移植。
短链脂肪酸(SCFAs)如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐是由厌氧肠道细菌通过膳食纤维发酵产生的。SCFAs促进调节性T细胞分化并控制先天淋巴细胞活性，动物研究表明SCFAs可预防细菌性肺炎和过敏性气道炎症。靶向多重耐药铜绿假单胞菌的噬菌体疗法也已用于治疗囊性纤维化和呼吸机相关肺炎中的感染，有希望的结果正在推进正式临床试验。
这些干预措施与许多限制相关，包括肺移植研究中的小样本量、队列异质性和不可预测的定植率。肺微生物组由于其细菌生物量低（每克组织10³-10⁵个细菌，而肠道为10¹¹）而面临独特挑战。此外，肺微生物组的代谢潜力在很大程度上仍未被表征。最近的基因组挖掘工作表明，与肺相关的细菌和真菌编码多种生物合成基因簇，表明肺微生物组可能是具有微生物竞争、宿主相互作用和药物发现可能作用的特化代谢物的来源。
肠道微生物组干预代谢疾病
鉴于肠道微生物组在能量代谢和免疫调节中的核心作用，代谢疾病的潜在疗法也正在通过肠道方法探索。具体来说，肠道微生物组通过胰岛素信号传导、胆汁酸代谢和脂质生成来调节代谢途径。微生物代谢物，包括SCFAs、氨基酸、维生素、胆汁酸衍生物和脂多糖等炎症微生物产物，可以影响宿主免疫代谢。
在肥胖和2型糖尿病患者中，有益的微生物类群如粘蛋白阿克曼菌和普拉梭菌减少，而肥胖个体通常表现出低拟杆菌/厚壁菌比率。在菌群失调期间，肠道微生物群衍生的脂多糖易位到循环中会引发低度炎症性内毒素血症，最终导致与肥胖相关的代谢综合征。这些炎症信号可以影响组织驻留巨噬细胞和免疫细胞代谢，包括与促炎M1和抗炎M2巨噬细胞状态相关的途径。
在肥胖模型中恢复粘蛋白阿克曼菌丰度已被证明可以改善代谢参数。然而，定植（描述移植生物体在受体微环境中的稳定建立）仍然是一个重大挑战，成功率因供体-受体微生物群兼容性和宿主免疫因素而异。
相比之下，肠道微生物衍生的丁酸盐促进胰岛素敏感性，而丙酸盐则作为肝脏糖异生因子。事实上，用于治疗2型糖尿病的二甲双胍部分通过促进产生丁酸盐的细菌来介导其治疗效果。因此，对于代谢疾病，微生物组疗法最好被描述为有希望的辅助策略，而不是饮食、运动和药物治疗的既定替代品。膳食纤维、益生元、益生菌、合生元和选定的小分子也正在研究中，作为在不进行全群落移植的情况下重塑微生物代谢的方法。
安全和监管挑战
尽管微生物移植疗法领域已迅速发展，但关键的安全问题仍然存在。在一项涉及来自筛查供体的粪便微生物移植(FMT)的研究中，两名免疫功能低下的患者因超广谱β-内酰胺酶产生大肠杆菌而发展为菌血症，这促使强制实施增强的病原体检测协议，并显著减少了合格供体的数量。
在肺微生物组调节研究中，向免疫抑制的移植受体引入活微生物的风险阻止了直接将微生物引入下呼吸道。活体生物治疗产品需要与传统药物相同的严格临床试验基础设施，包括安全性、有效性和制造可重复性的证明，这增加了监管复杂性。
皮肤移植疗法也描述了关于潜在病原体分类群与预期有益生物体一起转移的类似担忧。此外，无论治疗前如何对皮肤微生物组进行消毒，都很难确保皮下组织中存在的一切微生物群都已被消除。因此，应用于皮肤表皮的新微生物群直接与内源性微生物竞争营养，从而阻止成功定植并限制现有干预措施的有效性。
携带重组治疗基因的工程细菌菌株面临关于遗传稳定性和生态遏制的额外要求。给药途径、剂量时间表、抗生素预处理协议和结果评估指标等因素在研究中差异很大，进一步限制了跨试验解释。
微生物组治疗的未来方向
身体各组织中的微生物失调由于免疫失调、代谢功能障碍和病原体过度生长而导致疾病发展。靶向微生物组干预可以逆转这些过程，如FMT治疗复发性艰难梭菌感染的高成功率所证明的，在代谢综合征和炎症性肠病方面证据则更加多变且仍在出现。
将这些策略从实验室过渡到临床需要更好地理解这些不同微生物组的特定代谢和免疫功能，以及考虑大量混杂因素的更严格设计的临床试验。未来的方法可能会从全群落转移转向定义明确的微生物群落、工程共生体、后生元和具有更清晰机制和安全控制的代谢物干预。
参考文献
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