一个由帕拉维·戈帕尔（Pallavi Gopal）领导的印度裔美国科学家团队正在深入研究一种蛋白质的动力学特性，以帮助患有两种主要神经退行性疾病的患者——肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）。肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种导致肌肉无力并影响身体功能的神经系统疾病，而额颞叶痴呆（FTD）则是一种影响大脑额叶和颞叶的进行性脑部疾病。
在耶鲁大学病理学系的戈帕尔实验室中，科学家们正密切研究TDP-43蛋白。这种蛋白能够结合细胞核内的RNA和DNA，并参与许多重要的细胞功能。尽管TDP-43是一种关键蛋白，但其中枢神经系统中TDP-43聚集体的积累是许多神经退行性疾病的共同特征，包括ALS、FTD和阿尔茨海默病。
研究人员发现，导致ALS（也称卢·格里克病）的TDP-43基因突变以及其他相关基因突变与FTD之间存在关联。根据耶鲁医学院网站的一篇文章介绍，戈帕尔实验室的研究重点在于TDP-43在ALS和FTD中的作用。
“我们研究这种RNA结合蛋白，因为有大量遗传学和细胞生物学证据表明，它在这些两种疾病的发病机制中起着重要作用，”病理学副教授兼神经病理学与人脑发现项目主任戈帕尔表示。
戈帕尔及其团队——包括副研究员索尼娅·维沙尔（Sonali Vishal）博士、史密塔·马修（Smita Mathew）博士以及博士后研究员阿迪蒂·纳斯卡尔（Aditi Naskar）——正在努力了解疾病的早期阶段，并探索是否有干预方法。
“阿尔茨海默病及其他所有神经退行性疾病的难点在于，大脑细胞的变化早在症状出现之前就已经开始发生，”戈帕尔说。“因此，当我们意识到问题并得到诊断时，往往为时已晚。我们需要能够识别出那些处于疾病风险中的人，并及早检测，以便在细胞死亡之前采取措施。”
戈帕尔实验室使用活细胞共聚焦显微镜技术来追踪神经元内的TDP-43蛋白，并实时观察其动态变化。神经元通过称为轴突的长突起与肌肉进行通信，轴突将电信号从脊髓传递到肌肉，指示其运动。肌肉无力和运动丧失是ALS患者的常见症状。
TDP-43在调控RNA剪接和加工方面具有多种关键功能。此外，它的另一项任务是将mRNA从细胞核转运到细胞质中进行翻译成蛋白质，同时将其运输到轴突末端。
“在戈帕尔实验室中，我们研究TDP-43如何进出细胞质，以及它如何将特定的mRNA从细胞体运送到远离脊髓的地方，以确保这些地方仍然可以合成所需的蛋白质，”她解释道。“我们观察到了一些突变，包括与ALS相关的突变。相比之下，在正常细胞中，野生型TDP-43移动非常灵活，而这些ALS突变使TDP-43几乎无法正常移动。
“我们试图了解控制TDP-43动态变化的因素，并且当ALS突变或其他疾病触发因素出现时，细胞内部发生了什么变化，导致整个过程失效。我们希望了解是否存在方法可以防止正常的TDP-43形成这些小聚集体。
“我们能否在过程中某个环节进行干预？或者还有其他尚未理解的因素在调节这一过程吗？如果能更好地理解这一点，也许我们可以找到干预的方法。最终目标是减少TDP-43在细胞质中的错误定位，恢复其RNA调控功能，并防止运动神经元退化。”
戈帕尔毕业于费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的医学科学家培训计划（MSTP）。她的神经科学博士学位论文工作在杰弗里·戈尔登（Jeffrey Golden）博士的指导下完成，重点研究前脑发育过程中指导神经元迁移的细胞和分子机制。
戈帕尔曾获得美国国立神经疾病与中风研究所（NINDS）临床科学家研究职业发展奖。她于2018年1月加入耶鲁大学医学院病理学系。
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