摘要
撤回的药物申请(WDAs)是指申请人在欧洲药品管理局(EMA)做出最终决定前撤回的药物审批申请。为更好地了解WDAs出现的主要原因，本研究对2006年至2024年期间的所有WDAs进行了批判性分析。数据分析基于EMA在此期间公布的330份WDAs。分析了多种参数，如活性物质、治疗亚组以及EMA提出的异议。最常见的治疗亚组是抗肿瘤药物(N=80)，其次是免疫抑制剂(N=23)。大多数药物审批申请是针对首次批准的(N=244; 73.9%)，由单一关键临床试验支持。在77.3%(N=255)的案例中，关键临床试验包含对照组(参考药物和/或安慰剂)。在69.7%(N=230)的案例中，EMA的人用药品委员会(CHMP)未提出初始市场授权建议。最常见的原因是关于临床有效性的担忧(33.46%; N=348)，部分原因是临床试验设计不充分。抗肿瘤药物组中WDAs累积的主要原因可能是该药物组的高供应需求和由此产生的经济潜力。本分析可能有助于识别EMA药物审批程序中的障碍以及由此产生的优化潜力。
引言
欧洲药品管理局(EMA)是欧盟的一个机构，负责欧盟内部药品的授权和监管。EMA于1993年作为欧洲药品评价局(EMEA)成立，后于2009年更名为欧洲药品管理局(EMA)。EMA自1995年起作为中央机构负责欧盟药品审批程序的监管。EMA的核心任务包括进行集中药品审批程序、药物警戒、公众沟通以及与国家和国际层面其他机构的合作（European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Strachan Heppell, 1996；European Medicines Agency, 2015；European Medicines Agency, 2025a）。
在EMA集中药品审批程序中，除药品审批这一主要目标外，还可能出现其他各种情况。例如，在药品审批过程结束时，EMA人用药品委员会(CHMP)的负面意见（不推荐批准）可能导致EMA拒绝药品审批申请。这些拒绝通常由于缺乏足够的证据证明积极的风险-效益比，欧洲委员会的决定后具有法律约束力。然而，如果CHMP的负面意见在EMA最终声明前已可预见，申请人可能会在药品审批过程结束前自行撤回药品审批申请（撤回药物申请(WDA)）。此过程如表1所示。
此外，即使在CHMP的积极推荐和欧洲委员会随后的法律市场授权之后，市场授权持有者也可能因各种原因撤回现有市场授权。这些情况的典型原因包括药物不良反应和经济利益。药品批准、拒绝和现有批准的撤回（通常由制造商撤回）是药品审批程序中最突出的科学文献场景。相比之下，未完成药品审批程序中的撤回药物申请(WDAs)在科学文献中讨论较少。
关于WDAs的研究在很大程度上局限于较短的时间段（例如，1995-1999年，2003-2010年）（Tafuri等, 2012；The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products Human Medicines Evaluation Unit, 1999；The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, 2000）或特定治疗领域（例如，肿瘤学）（Cramer等, 2025）（补充表S1），尽管这些案例可为药物审批的进一步发展提供有关流程优化的重要信息和见解。
本研究旨在批判性地分析WDAs的原因和特点，分析活性物质、活性物质组、适应症领域、临床试验、时间因素和EMA评估。分析涵盖了2006年至2024年间EMA公布的全部330份WDAs。WDAs分析的结果旨在阐明EMA集中程序中WDAs这一主题。特别是，该分析旨在识别申请和药品审批过程中障碍最大、优化潜力最大的领域和主题。
材料与方法
对2006年至2024年间EMA集中程序中WDAs的批判性分析是基于EMA发布的、定期更新的药品审批程序数据进行的回顾性数据分析。数据分析涵盖了从2006年1月19日（EMA开始发布数据之日）到2024年12月31日的全部330份WDAs（补充表S2）。EMA发布的数据集包含与药品审批过程相关的各种信息以及有关特定药物的一些信息（European Medicines Agency, 2025b）。
基于EMA发布的这些数据，补充了有关制造商、活性物质、适应症和WDAs时间的附加信息。还添加了其他分析标准，如未使用解剖治疗化学分类系统（ATC代码，WHO药物统计合作中心, 2024）将WDAs分配给活性物质分类。每个WDA根据其相应的ATC 2级（治疗亚组）或3级（治疗/药理亚组）分类进行分类和评估。使用已发布数据对WDAs（2006-2024年）与同期已完成的市场授权的治疗亚组（ATC 2级）或治疗/药理亚组（ATC 3级）进行了比较（European Medicines Agency, 2025b）。市场授权包括截至2026年4月所有1215种EMA批准的、状态有效的药品（2006-2024年）。图1中比较WDAs和市场授权的报告百分比基于总样本量N=1545（100%），包括所有撤回药物申请（WDAs；N=330；21.4%）和所有市场授权（N=1215；78.6%）（图1）。图2中ATC亚组"抗肿瘤药物"中比较WDAs和市场授权的报告百分比基于该ATC亚组中的总样本量N=317（100%），包括EMA市场授权程序中指定期间内的所有撤回药物申请（WDAs；N=80；25.2%）和所有市场授权（N=237；74.8%）。
此外，在当前分析中添加了其他重要分析标准，如EMA的关切和建议、撤回日期（初始授权或扩展）、制造商给出的撤回原因、市场授权申请中的文件类型和范围以及市场授权程序类型（如仿制药和生物类似药）。有关各WDAs的信息，如适应症、临床研究、EMA声明和制造商声明取自摘要EMA信息（关于申请撤回的问题和答案）或药品审批程序背景中发布的相应"撤回信"。关键临床试验被定义为在市场授权过程中EMA发布的文件中指定为指导监管决定的决定性试验。特定分析标准被编码，以便使用Microsoft Excel收集和评估WDAs的数据。描述性统计数据分析后进行了文献综述，并与科学文献中的其他研究和发现进行了比较。方法学方法如表2所示。
结果
撤回的药物申请：治疗亚组、药理亚组和活性物质
根据解剖治疗化学分类系统（ATC代码）对EMA集中程序中的WDAs进行分类，并分配到各自的治疗亚组（WHO药物统计合作中心, 2024）（图1）。此分析显示，抗肿瘤药物(N=80; 5.2%)、免疫抑制剂(N=23; 1.5%)和眼科用药(N=15; 1.0%)是ATC 2级（治疗亚组）中最常见的活性物质组。然而，一些活性物质无法明确分配到ATC代码（未知，N=21; 1.4%）。同样，抗肿瘤药物(N=237; 15.3%)和免疫抑制剂(N=124; 8.0%)也是同期（2006-2024年）EMA市场授权中最频繁的治疗亚组（图1）。相比之下，在WDAs和总市场授权中特定治疗亚组的频率之间观察到差异，如糖尿病用药(N=71; 4.6%)、全身用抗病毒药物(N=61; 3.9%)和疫苗(N=47; 3.0%)。在WDAs中，这些治疗亚组要么缺失，要么与总市场授权相比在频率方面排名不同。
对治疗亚组"抗肿瘤药物"（ATC 2级）内WDAs的分析显示，"其他抗肿瘤药物"（未在其他地方分类）(N=31; 9.8%)、蛋白激酶抑制剂(N=16; 5.0%)和单克隆抗体及抗体-药物偶联物(N=13; 4.1%)是最常见的药理亚组（ATC 3级；图2）。这些亚组也是同期EMA市场授权中最频繁的类别（图2）。
关于2006年至2024年间EMA集中药品审批程序中的330份WDAs（图3），最常见的活性物质是培非格利司亭(N=8; 2.4%)和人胰岛素(N=6; 1.8%)，其次是阿替利珠单抗(N=4; 1.2%)、利斯的明(N=4; 1.2%)、纳武利尤单抗(N=4; 1.2%)和阿立哌唑(N=4; 1.2%)。考虑了初始市场授权申请和已批准适应症的扩展授权申请中的WDAs。
市场授权类型和撤回药物申请的临床研究
EMA集中程序中有各种类型的药品审批申请。药品审批申请分为新活性物质申请、仿制药、生物类似药和混合药物申请。仿制药被定义为在原研制剂专利保护期满后批准的仿制品（联邦卫生部, 2025）。另一方面，所谓的生物类似药（例如，仿制抗体）是复杂生物药物（例如，激素或单克隆抗体）的仿制品，与原研制剂在纯度、结构等方面并不完全相同，而只是相似且因此等效（联邦卫生保健安全局(BASG), 2025）。另一种药品审批类型是混合药物的审批申请。混合药物在活性物质方面与已批准的药物相似，但在适应症、药物强度或剂型方面与原研制剂不同（European Medicines Agency, 2025c）。
由于上述差异，新活性物质、仿制药、生物类似药和混合药物的药品审批程序在审批要求和审批过程方面有所不同。对WDA药品审批程序的分析显示，特殊审批程序（用于生物类似药、仿制药和混合药物）占WDA审批程序总数的20.0%（N=66）（图4）。在这些特殊药品审批程序中，仿制药（N=27；8.2%）是最常见的，其次是生物类似药（N=26；7.9%）。相比之下，330份WDAs中的80.0%（N=264）不涉及上述任何特殊药品审批程序。
2006年至2024年间的330份WDAs还可以根据药品审批申请的时间进行更详细分析。在73.9%（N=244）的WDAs中，申请是为初始市场授权提交的，而在26.1%（N=86）的WDAs中，申请是为现有市场授权的扩展或变更（授权后）（图5）。
在51.5%（N=170）的药品审批申请中提交了一份关键临床试验（图6）。在330份药品审批申请中的16.1%（N=53）中提交了两份关键临床试验。15.8%（N=52）的药品审批申请未提交临床试验，而其余13.3%（N=44）的药品审批申请提交了两份以上的临床试验。无临床试验的市场授权申请数量还包括仿制药和生物类似药的市场授权程序，这些通常只需要与参考药品进行等效性或相似性测试，而不需要额外的临床试验。临床试验的评估包括EMA发布的摘要信息中提到的所有关键临床试验。支持性临床研究和数据、质量研究和生物等效性研究未被考虑；54.8%（N=181）的330份药品审批申请描述了与已批准药物的比较（图7）。在这些181份药品审批程序中的42份（占所有330份WDAs的12.7%）中，申请文件中还描述了与安慰剂治疗的比较。相比之下，39.7%（N=131）的药品审批程序中未描述与参考药物的比较，尽管在这些131份审批程序中的72份（占所有330份WDAs的21.8%）中进行了与安慰剂治疗的比较。在17.9%（N=59）的药品审批程序中，相应EMA信息中既无与参考药物的比较，也无安慰剂治疗（图7）。某些申请中临床比较的完全缺失反映了仿制药和生物类似药的纳入，这些通常只需要等效性/相似性测试，而不需要关键临床试验。
撤回药物申请中EMA建议和制造商声明的分析
在87.3%（N=288）的330份WDA程序中，EMA CHMP未推荐市场授权或授权扩展，因为尚未令人信服地证明积极的风险-效益比（图8）。在对负面意见的WDAs中，17.6%（N=58）的撤回申请涉及市场授权扩展或对现有药品批准的变更申请。然而，在4.9%（N=16）的药品审批程序中，尽管CHMP先前已对批准发出积极意见，申请人还是撤回了其申请（主要是出于战略或经济原因）。此外，在7.6%（N=25）的WDA药品审批申请中，由于在批准申请撤回时EMA尚未完成对其申请文件的审查，EMA的CHMP无法提出建议。
上述EMA对WDAs的建议基于对申请文件评估后产生的各种异议或对申请人的反馈。对EMA关于相应市场授权申请与WDAs声明的分析总共产生了330份WDAs的1040个编码异议或反馈项目（图9）。最频繁的异议是"对疗效的疑虑（A27）"（N=348；33.5%）、"EMA提出的未决问题（A17）"（N=245；23.6%）和"对患者安全保障的关切（A21）"（N=141；13.6%）（图9）。
在330份WDAs的药品审批程序中，申请人在相应"撤回信"中也公布了撤回其药品审批申请的原因。在330份撤回药品审批申请中，最常见的原因是"EMA评估"（N=237；71.8%）、"营销策略"（N=49；14.9%）和"疑似EMA评估"（当时尚未公布）（N=10；3.0%）（图10）。然而，在1.2%（N=4）的WDAs中，无法确定申请人撤回市场授权申请的原因。
讨论
本研究的目的是批判性地分析撤回药物申请的原因和特点。我们的结果显示WDAs在治疗亚组之间的频率以及撤回的不同类型和原因方面存在明显差异。
治疗亚组和活性物质
考虑到WDAs中最常见的治疗亚组（图1，ATC分类），多种因素可能解释WDAs中观察到的频率差异。导致抗肿瘤药物、免疫抑制剂和抗糖尿病药物在所有WDAs中占高比例的一个重要因素可能是这些药物的高市场潜力。这一观点得到了以下事实的支持：这些药物在2023年导致了德国法定医疗保险(SHI)药品市场的最高净成本（Ludwig等, 2025）。在上述治疗亚组（尤其是抗肿瘤药物）中的医疗需求方面也值得关注，因为恶性肿瘤（27.10%）在2021年在西欧死因中排名第二，仅次于心血管疾病（27.80%）（根据全球疾病负担研究2021，参见Mubarik等, 2024）。
查看全球新引入的肿瘤学药物数量的发展情况（2012年11种新药，2021年30种新药）（Pharma Fakten e.V, 2022）也显示了这些治疗亚组和适应症领域的研究和开发潜力不断扩大。这也反映在2023年德国肿瘤学和免疫学适应症的临床试验数量上（Verband der forschenden Pharma-Unternehmen in Deutschland, 2024），因为这些临床试验是用也属于WDAs中最常见治疗亚组的药物进行的（图1）。与此观察一致，仔细查看"抗肿瘤药物"中列出的最常见药理亚组（ATC 3级；图2）显示，蛋白激酶抑制剂、单克隆抗体和抗代谢物（除"其他抗肿瘤药物"外，未在其他地方分类）是"抗肿瘤药物"治疗亚组中WDAs最常见的药理亚组。
有趣的是，尽管治疗成本高，用于肿瘤学适应症的激酶抑制剂经常被联邦联合委员会评估为没有证明的额外治疗益处（Obst和Seifert, 2023, 2025）。此外，对美国食品药品监督管理局(FDA)批准的单克隆抗体的分析，特别是用于治疗恶性疾病（实体瘤）的分析，描述了疗效有限且高度可变的问题，同时成本高。例如，单克隆抗体的双臂临床试验显示疗效提高了10.3%，中位无进展生存期延长3个月，年均治疗成本为142,833美元（Bordeau和Balthasar, 2021）。指出了单克隆抗体的结构和生理特性是部分有限疗效的原因，因为这些因素显著影响活性物质的渗透和分布，尤其是在实体瘤中（Cruz和Kayser, 2019）。因此，在抗肿瘤药物的情况下，由于高医疗需求导致的高研究和高市场潜力可能与药物审批申请数量增加相关。然而，某些适应症中疗效有限可能有助于这些药物中WDAs数量较高。
EMA集中程序中最常见活性物质的WDAs有几个原因（图3）。值得注意的是，WDAs包含许多生物制品，如培非格利司亭、人胰岛素、阿替利珠单抗和纳武利尤单抗。可能的原因包括生物类似药的开发成本比原研生物制品显著降低，估计约为原研参考生物制品开发成本的10%-20%。此外，生物类似药通常具有更短的开发时间表，平均约8年到3期，而原研参考生物制品约为12年（Agbogbo等, 2019）。然而，尽管开发时间通常较短，科学文献报告称生物类似药的药品审批过程复杂性增加，主要源于原研制剂（生物制品）和生物类似药之间的分子间变异。药效学和药代动力学研究，以及比较疗效和免疫原性的研究，有时为生物类似药描述了模糊或不充分的研究结果（Wolff-Holz等, 2019）。特别是，药代动力学研究在生物类似药的审批过程中已被证明极其重要（Wolff-Holz等, 2019）。除监管和药理学解释外，经济原因（在许多其他影响因素中）也可能对最常见活性物质的WDAs产生重要影响。
药物审批程序和临床数据
大多数WDAs（约75%）发生在初始批准申请之后（图5）。WDAs中初始市场授权申请数量高的可能原因包括EMA药品审批程序的监管框架。在此背景下，区分分散的、国家特定的药品审批程序和EMA的集中药品审批程序很重要。虽然分散的药品审批仅导致在提交申请的国家获得批准，但集中EMA药品审批程序中的批准通过单一申请确保在整个欧盟范围内获得批准（European Medicines Agency, 2023）。对于某些药品，如基因治疗药品、孤儿药、用于治疗病毒性疾病、神经退行性疾病、糖尿病和恶性疾病的药品，必须通过EMA进行集中市场授权程序（European Medicines Agency, 2024）。然而，其他药品以及仿制药品也可以通过相应国家特定的药品审批机构进行分散审批。因此，这些分散程序中的失败申请不会出现在EMA发布的WDAs中。
因此，可以假设EMA集中药品审批程序涉及针对复杂活性物质（例如，抗肿瘤药物）或复杂疾病（例如，恶性疾病）的初始批准申请数量更高。此外，临床有效性和相关性证据不足是EMA撤回和拒绝药品审批申请的最常见原因之一（Tafuri等, 2012）。因此，WDAs中初始批准申请的高比例（图5）主要可以解释为EMA的监管框架以及特定药品或适应症的复杂性，可能导致对疗效和临床相关性的担忧。此类担忧（如疗效不足或临床相关性）在仿制药和生物类似药的情况下作用较小，因为原研产品已经获得许可。与此一致，在2022年德国最常处方的10种活性物质中（均可作为仿制药获得），没有一种出现在WDAs中最常见活性物质中（Schröder和Seifert, 2025，图3）。
大多数WDAs有一份或两份关键临床试验，或者没有临床试验（图6）。无临床试验的市场授权申请数量相对较高，可以解释为其中大部分是针对仿制药和生物类似药的市场授权申请，由于原研产品已获批准，因此不需要进行疗效的临床试验。对2016年至2018年提交给EMA的药品市场授权申请的分析显示了类似的结果（Byrne等, 2023）。在此分析中，检查了142份药品审批申请，无论其批准状态如何（131份（92.2%）药品获批准，11份（7.8%）药品被撤回）。在最终包括的119份申请中，46.2%（N=55）依赖于一项关键试验，26.9%（N=32）依赖于两项关键试验（Byrne等, 2023）。
基于WDAs药品审批申请中关键临床试验数量对关键临床试验研究设计的分析显示，在330份WDAs中，181份（54.8%）描述了与已授权药物的比较，而131份（39.7%）没有。在这些131份（39.7%）WDAs中，72份（占所有330份WDAs的21.8%）使用了安慰剂对照（图7）。在此背景下，EMA的监管建议指出，随机对照试验(RCTs)是确定新药疗效的标准（CHMP, 2023；European Medicines Agency, 2001）。使用参考药物或安慰剂作为对照的建议在WDA审批程序中大多得到遵循，因为只有17.9%（N=59）的WDAs缺乏临床对照组（既无安慰剂也无参考药物）。
文献中关于使用临床对照组的结果各不相同，取决于适应症领域或活性物质组。例如，对2006年至2011年间用于治疗九种危及生命疾病的FDA药品批准的分析显示，508项试验中的201项（39.6%）包括安慰剂对照组，而307项（60.4%）包括活性对照组（参考药物）。此外，仅安慰剂对照试验的比例取决于临床适应症（慢性阻塞性肺疾病(COPD)为75.5%，骨质疏松症为0.0%）（Sorscher等, 2018）。对EMA和/或FDA（2011-2016年）基于单一关键临床试验批准的非肿瘤学药物的其他评估显示，在27种适应症的27项关键临床试验中，13项（48%）关键临床试验包括安慰剂对照。10项（37%）关键临床试验还包括活性对照组（参考药物），而4项（15%）在无对照组的情况下进行（Morant等, 2019）。具有活性对照（参考药物）、安慰剂对照和无对照组的临床试验数量因适应症、市场授权申请类型和药物类别而异。这似乎是合理的，因为临床试验中最合适的对照组由标准治疗算法决定，这些算法在不同适应症之间可能有很大差异。
"对疗效的疑虑"、"EMA提出的未决问题"和"对患者安全保障的关切"是导致EMA负面建议的最常见关切（图9）。一项评估2011年至2015年间向EMA提交的64份药品审批申请中"主要异议"的研究得出了类似结论。该研究报告称，关于临床有效性的"主要异议"是主要原因，占80%（N=51），其次是关于质量的"主要异议"（73%；N=47）和临床安全性的"主要异议"（48%；N=31）。此外，在20/22（91%）的市场授权申请中，EMA的负面意见基于未解决的临床有效性关切（Amaouche等, 2018）。另一项包括2003年至2010年间EMA负面意见（撤回或拒绝）的86份市场授权申请的研究显示了类似结果。总共确定了156项"主要异议"，其中106项（67.9%）与临床有效性相关，27项（17.3%）与药物安全性相关，23项（21.6%，根据来源）与药物质量相关（Tafuri等, 2012）。这再次表明，除临床安全性和药物质量外，临床有效性是EMA集中药品审批程序中最重要的因素。
在此背景下，EMA集中药品审批程序的安全性和有效性的重要性通过一项分析得到突出，该分析针对2004年至2011年间EMA新批准的具有创新原理的药品，排除激酶抑制剂和单克隆抗体。在此分析中，这190种新药中有30%在市场授权后的前10年内发布了"直接医疗专业人员通讯"（Manfouo和Seifert, 2025）。
局限性
对公开可用数据和EMA关于WDAs报告的分析中的限制因素是药品审批程序的相应数据部分不完整。如果可能，这些数据通过进一步研究进行了补充。此外，EMA关于相应药品审批程序的报告（关于市场授权申请撤回的问题和答案）在结构和内容上存在一些差异。因此，在某些情况下，理解个别建议和比较WDAs很困难。特别是，EMA报告中关于临床试验（关键临床试验数量、参与者、研究设计、对照组）提供的信息存在一些差异。在可能的情况下，这些不准确或缺失的数据通过撤回评估报告的详细分析得以克服。数据分析的另一个限制因素是活性物质偶尔被不一致地分配到特定活性物质组。
未来研究
对EMA集中药品审批程序的分析将继续是分类和解释欧洲药品市场发展和变化的重要工具。在此背景下，WDAs、拒绝、撤回以及申请文件与已批准药物的比较对于揭示未来审批流程中的优化潜力特别有趣。这使得能够及早识别药品审批的挑战以及特定适应症中的相关供应缺口，从而促进对未满足医疗需求的药物的研究、开发和审批的关注。WDAs的未来分析从经济和卫生政策角度看也具有相关性，因为及时识别市场授权申请或EMA自身市场授权程序中的弱点和缺陷可以促进资源高效和创新的药物开发和审批。
结论
2006年至2024年间，EMA集中药品审批程序中有330份WDAs。这些WDAs受多种因素影响。除疗效和临床试验设计外，外部非监管影响和市场利益也起作用。为了继续促进EMA集中药品审批程序和新活性物质临床开发的持续发展和创新，中央机构如EMA和FDA对审批程序的分析仍然高度相关。此类研究的结果使药品审批程序能够根据活性物质、适应症、临床试验和供应需求的发展不断适应和优化。
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