背景：女性性别历来与房颤患者缺血性卒中风险较高相关。然而，当代欧洲研究表明，这种关联可能已减弱，并在近年变得不显著。本研究旨在描述一个大型全球房颤患者队列中心血管结局的时间趋势。
方法：从2000年至2019年间，从一个全球性联邦研究网络（TriNetX）中识别出新诊断的未接受抗凝治疗的房颤患者。计算女性与男性的1年缺血性卒中风险及风险比。次要结局包括全因死亡、心肌梗死、心力衰竭和痴呆。在调整年龄和合并症前后对队列进行比较。
结果：总共纳入了1,204,852名患者（44%为女性）。从2000-2004年到2015-2019年，未校正的缺血性卒中风险在女性（从1.75%升至4.24%）和男性（从1.13%升至3.55%）中均有所增加，而同期全因死亡率在女性（从10.36%降至7.79%）和男性（从10.76%降至7.59%）中均下降。经校正后，女性性别仍与较高的缺血性卒中风险独立相关，尽管风险随时间下降（2000-2004年：风险比1.54 [95% CI, 0.94-2.51]；2015-2019年：风险比1.09 [95% CI, 1.06-1.13]）。校正后，男性性别与全因死亡和心肌梗死风险相关，而痴呆和心力衰竭风险在性别间相似。
结论：在2000年至2019年间，未接受抗凝治疗的房颤患者的缺血性卒中风险增加。虽然女性性别与缺血性卒中之间的关联随时间减弱，但在2015-2019年经校正后，女性性别仍与较高的卒中风险相关。
非标准缩写和缩略词
FinACAF：芬兰房颤抗凝治疗
PSM：倾向评分匹配
研究视角
新发现是什么？
在这项包含超过120万未接受抗凝治疗的房颤患者的全球队列中，女性性别在2000年至2019年的20年间仍是一个独立的卒中风险修正因素，尽管其影响随时间减弱。
接下来应解决什么问题？
未来研究应评估在多样化的国际房颤人群中，女性性别与缺血性卒中的关联是否会进一步下降，以及不断发展的医疗改进如何影响这一趋势。前瞻性研究应评估对当前风险分层评分进行修改（例如移除女性性别作为风险修正因素）是否能改善当代房颤人群的卒中预测和抗凝决策。
房颤是最常见的持续性心律失常，因增加缺血性卒中、心力衰竭和痴呆的风险而导致显著的发病率和死亡率。许多合并症导致房颤患者的卒中风险，其中许多被纳入经过验证的卒中风险预测评分：心力衰竭、高血压、年龄、糖尿病、既往缺血性卒中或短暂性脑缺血发作以及动脉粥样硬化性血管疾病。
1990年代和2000年代的历史数据显示，女性性别与缺血性卒中风险增加相关，尽管女性房颤患者通常年龄更大，合并症负担高于男性。因此，2010年，女性性别被纳入CHA2DS2-VASc评分，该评分被发现优于旧的CHADS2评分，从而被纳入全球指南。随后，有数据支持，在没有非性别风险因素的情况下，卒中风险在性别间相似，而存在至少一个非性别风险因素时，女性性别会修正并加重卒中风险。因此，女性性别标准被提议为一种“风险修正因素”，而不是风险因素本身。
最近，芬兰国家登记处观察到，与女性性别相关的缺血性卒中风险随时间减弱，到2018年变得不显著。此外，在该队列中，与十年前CHA2DS2-VASc表现更好的情况相比，非性别CHA2DS2-VASc风险评分在更新数据中显示出优于CHA2DS2-VASc的边际优势。同样，在英国的一项全国性分析中，使用CHA2DS2-VA和CHA2DS2-VASc风险评分进行卒中风险预测相当。这些趋势是否适用于国际房颤人群尚不清楚。
在本研究中，我们试图在一个大型全球房颤患者队列中探讨20年间与女性性别相关的缺血性卒中和心血管事件的时间趋势。
方法
数据可用性声明
本研究中使用的数据可从TriNetX研究网络数据库获取。访问TriNetX数据需要向TriNetX提交请求并签署数据共享协议。
研究设计、背景和参与者
我们使用TriNetX研究网络数据库进行了一项回顾性分析。TriNetX是一个全球性的联邦研究平台，可实时访问来自北美、南美、欧洲、中东、非洲和亚太地区19个国家超过120家全球医疗机构的超过2.5亿患者的电子病历系统数据。为满足法律和伦理框架，并防止数据重新识别，参与组织及其对每个数据集的贡献不予披露。该数据库包括来自学术和社区组织的住院和门诊数据。参与机构贡献去标识化的聚合数据集，这些数据集经过策展并映射到标准化医疗编码分类和术语，如国际疾病分类第十版、当前程序术语和RxNorm。由TriNetX与参与医疗机构共同监督和实施稳健的数据质量控制措施。包括口服抗凝药在内的药物处方数据来自电子健康记录中的药房索赔和处方系统。在TriNetX在线平台内，无法分析患者可识别信息，仅呈现使用聚合计数和统计摘要的去标识化信息。作为一个联邦网络，无需对个别研究进行伦理批准。我们的研究报告符合加强流行病学观察性研究报告指南。
我们确定了2000年1月1日至2019年12月31日期间首次出现房颤和扑动诊断编码I48的18-89岁患者。为评估未使用口服抗凝药患者的结果，排除了房颤诊断前24个月内有口服抗凝药处方的患者，以及诊断后12个月内有处方的患者。
提取了房颤诊断时患者的基线特征，包括性别、年龄、体重指数、构成CHA2DS2-VASc评分部分的心血管合并症、痴呆史和睡眠呼吸暂停史。TriNetX未记录个体患者和聚合的CHA2DS2-VASc评分，因此无法进行分析。用于识别基线特征的ICD-10编码总结于数据S1。队列查询设计见表S1。TriNetX数据库查询于2024年7月16日进行。
结局
主要结局是女性与男性在首次房颤诊断后1年内缺血性卒中的风险及风险比。次要结局包括1年随访期间的全因死亡、心肌梗死、急性心力衰竭发作和痴呆。结局从纳入日期起评估至纳入后365天或死亡（如果在365天之前）。用于识别这些结局的ICD-10编码总结于数据S1。为确保纳入稳定的患者群体，如同先前分析，在房颤诊断后应用了14天的排除期。
统计分析
统计分析在TriNetX在线研究平台上进行。将2000年至2019年的研究期划分为5年区间。基线特征以百分比或均值±标准差表示，并根据情况使用卡方检验比较分类变量，使用独立样本t检验比较连续变量。计算每个5年区间患者的1年风险及风险比。在女性和男性队列之间进行校正前后分析。使用1:1倾向评分匹配进行校正，以平衡索引就诊时的年龄和心血管合并症。TriNetX使用内置的逻辑回归算法生成倾向评分，然后使用贪婪最近邻匹配法，卡钳值为0.1个合并SMD偏差，以识别匹配的子集。P值小于0.05被认为具有统计学意义。除非另有说明，结果以女性与男性比较呈现。
结果
基线特征
我们在20年研究期间确定了1,204,852名患者（女性535,388名 [44.4%]；男性669,464名 [55.6%]）：2000-2004年5,632名；2005-2009年120,289名；2010-2014年362,018名；2015-2019年716,913名。每个5年期间的人口统计数据总结于表1，包括PSM前后。
在PSM前，女性患者通常年龄更大，既往缺血性卒中、高血压、心力衰竭、糖尿病和痴呆的患病率更高，而男性患者心肌梗死、外周血管疾病和睡眠呼吸暂停的患病率更高。值得注意的是，在研究期间，女性和男性的心血管合并症患病率均有所增加。例如，高血压患病率在研究开始和结束时从女性的30.9%增加到34.7%，男性从26.4%增加到31.5%。在研究期间，房颤诊断年龄在女性患者中增加了3.8岁，男性患者中增加了2.8岁。同样，从2000-2004年到2015-2019年，女性和男性的体重指数均有所增加。
PSM后，女性和男性患者在年龄和心血管合并症方面匹配良好，所有特征的SMD均小于0.1。
缺血性卒中
在研究期间，1年未校正的缺血性卒中风险在女性和男性中均增加。在PSM前，女性性别在整个研究期间均与较高的缺血性卒中风险相关。PSM后，女性性别仍与较高的缺血性卒中风险独立相关，尽管风险比随时间下降。
次要结局
1年未校正的全因死亡风险在研究期间下降，女性和男性均如此。在PSM前，女性性别在大部分研究期间与较高的全因死亡风险相关；然而，PSM后，男性性别在整个研究期间均与较高的全因死亡风险独立相关。PSM后，男性性别与1年随访期间较高的心肌梗死风险相关，而心力衰竭或痴呆风险在性别间相似。
PSM后所有结局在5年区间内的患者人数、事件数、风险和风险比总结于表S2。
讨论
据我们所知，本研究是描述未接受抗凝治疗的全球房颤患者中女性性别与心血管事件关联时间趋势的最大规模研究。我们分析的主要发现是：在未接受抗凝治疗的房颤患者中，从2000年到2019年的20年间，女性和男性的缺血性卒中风险均增加；卒中风险的上升伴随着心血管合并症的增加；在调整年龄和心血管合并症后，女性性别在整个20年间仍与较高的缺血性卒中风险独立相关，尽管这种风险随时间减弱；调整后，男性性别与较高的全因死亡和心肌梗死风险相关，而心力衰竭或痴呆风险在性别间无差异。总体而言，这些数据强调了过去二十年房颤相关缺血性卒中不断变化的趋势，并表明女性性别可能仍是房颤患者中一个重要的卒中风险修正因素。
女性性别历来与房颤中较高的卒中风险相关，这可能是由于女性房颤诊断年龄更大、合并症负担更高以及抗凝率较低。尽管近几十年来对女性性别与缺血性卒中风险之间的相互作用进行了广泛研究，但关于这种关联的时间趋势知之甚少。据我们所知，芬兰房颤抗凝治疗登记处是唯一探讨了此问题的研究，涉及芬兰2007年至2018年的229,565名患者。与FinACAF研究类似，我们的分析表明，女性性别与缺血性卒中风险之间的关联在2000年至2019年间下降，但不同于FinACAF，这种关联在研究期末仍具有统计学意义。事实上，在我们的分析中，女性性别在2015-2019年赋予的缺血性卒中风险高出9%。
这些不同的观察结果可能部分由患者选择和潜在风险特征解释，我们的研究纳入了来自全球医疗机构的患者，而不仅是FinACAF中单一国家的患者。事实上，趋势可能在国际上有所不同，芬兰在减少房颤患者性别不平等方面可能领先于其他国家。女性和男性在房颤表现和管理方面的差异已有充分描述，需要医生的全面教育和进一步研究来克服。我们假设，如果观察到的女性性别相关卒中风险下降的全球趋势在未来几十年持续，女性性别可能与卒中风险不再显著相关，类似于芬兰队列。这一观察结果应促使未来定期评估全球不同房颤人群中的这些趋势，以迭代地改进卒中风险预测评分。
女性性别与房颤相关卒中风险之间关联的下降可能是多因素的，尽管无法从我们的数据集中明确解释。一般而言，社会经济条件的改善可能有助于减少性别不平等，近期的报告也表明总体健康相关性别差距在缩小。女性性别本身被纳入CHA2DS2-VASc评分可能提高了对房颤相关缺血性卒中性别差异的认识，导致男性和女性房颤相关卒中率的差距缩小。然而，移除性别标准是否能逆转未来几年的这种下降仍有待观察。在我们的研究中，随着时间推移，女性和男性患者中心血管合并症患病率的增加可能反映了筛查、诊断和治疗合并症在两性中的改进。事实上，房颤的整体管理与改善的临床结局相关，并可能解释这些差距的部分缩小。
同样，在我们的研究中，女性性别与痴呆发生之间的关联在未校正队列中随时间减弱，但在观察期结束时仍显著相关，女性患者风险高出50%至60%。然而，校正后，这种关联变得边缘不显著。房颤中女性性别与痴呆风险之间的关联已得到充分证实，尽管原因尚不完全清楚。可能的解释包括房颤诊断年龄比男性大、心血管合并症负担更高以及抗凝率较低导致更高的静息性脑梗死和认知障碍风险。我们的发现强调了在临床实践中需要针对性的策略来减少这些基于性别的差异。
我们研究中的一个重要观察结果是，在整个观察期间，女性和男性房颤相关缺血性卒中的发病率增加。另一方面，同期全因死亡率下降。这与先前报告称近年来房颤患者死亡率和卒中率改善的研究形成对比，这可能是由于口服抗凝药使用率的提高。事实上，研究表明在过去二十年中抗凝率逐渐提高。通过在我们的分析中仅包括未接受抗凝治疗的房颤患者，我们的数据表明这些患者可能仍处于缺血性卒中和心血管事件的显著风险中，强调了改善该队列卒中缓解策略的必要性。我们推测，观察期内未接受抗凝治疗的房颤患者数量增加可能更多地反映了TriNetX数据库在此期间病例贡献的增加，而非该疾病患病率的真实增加。
研究局限性
我们承认研究的局限性，主要归因于基于数据库的回顾性队列研究设计。尽管TriNetX采取了数据质量控制措施，但诊断编码不一致和错误可能发生，这可能影响合并症和结局事件的准确记录。此外，由于TriNetX内的数据隐私限制和法律框架，完整的患者级数据集无法用于审查或分析，分析仅限于平台内可用的内容。例如，尽管可以在平台内计算特定合并症的聚合计数和患病率，但无法计算个体患者的CHA2DS2-VASc评分，从而无法根据基线卒中风险进行亚组分析。我们排除了诊断后12个月内有口服抗凝药处方的患者，这可能导致对未来结果的依赖，影响事件率：理想情况下，应在未接受抗凝治疗的队列中评估卒中率，并对抗凝启动进行审查；不幸的是，TriNetX平台不允许此类分析。此外，缺乏抗凝治疗的原因未知；原因可能包括感知的卒中风险低、抗凝禁忌、无法获得抗凝治疗或患者拒绝。因此，我们的发现可能无法推广到所有未接受抗凝治疗的患者队列。虽然TriNetX提供了一些关于种族和民族的数据，但我们选择不将这些变量纳入分析；鉴于种族和民族在卒中风险及医疗保健获取方面的已知复杂性，纳入这些因素将需要超出我们研究范围的单独细致分析。最后，我们无法调整已知与房颤临床结局相关的社会经济因素，如教育水平和收入。总体而言，我们旨在识别房颤中性别与总体而言，我们旨在识别房颤中性别与心血管事件之间的关联，并不能声称这些关联具有因果关系。
结论
在这项包含超过120万未接受抗凝治疗的房颤患者的全球研究中，女性性别与缺血性卒中之间的关联在2000年至2019年间下降。尽管如此，在调整年龄和心血管合并症后，女性性别在观察期结束时仍与较高的卒中风险相关。男性性别与较高的全因死亡和心肌梗死风险相关，而痴呆和心力衰竭风险在性别间相似。因此，女性性别可能仍是房颤患者中的一个重要风险修正因素。
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