在分析性治疗中断30个月后，CCR5Δ32/Δ32异基因造血干细胞移植后的HIV-1治愈证据：一例病例报告
摘要
背景
伦敦病人（IciStem队列中的参与者36）接受了不表达CCR5的细胞（CCR5Δ32/Δ32）的异基因干细胞移植；在分析性治疗中断18个月后报告了缓解。在此，我们提供了该患者更长期的数据（直至中断治疗后30个月），包括来自不同HIV-1储存库部位的采样。
方法
我们使用超灵敏病毒载量测定法检测血浆、精液和脑脊液样本中的HIV-1 RNA。在肠道活检样本和淋巴结组织中，使用微滴式数字PCR和定量实时PCR在多个重复样本中量化了细胞拷贝数和总HIV-1 DNA水平。我们还使用靶向包装信号和包膜的复合微滴式数字PCR分析了完整前病毒DNA的存在。我们进行了细胞内细胞因子染色以测量HIV-1特异性T细胞反应。我们使用低灵敏度和低亲和力抗体测定法测量了对HIV-1的体液反应。我们使用数学模型和推断方法预测了病毒反弹的概率。
结果
使用检测限为1拷贝/毫升的测定法，伦敦病人血浆中的HIV-1病毒载量在长达30个月内（最近一次检测为2020年3月4日）仍检测不到。患者在28个月时的CD4计数为430个细胞/微升（占T细胞总数的23.5%）。在28个月时，外周CD4记忆细胞中记录到极低水平的HIV-1 DNA阳性信号。在21个月时，精液病毒载量在血浆和细胞中均检测不到。在25个月时，脑脊液参数正常，HIV-1 RNA低于检测限。在22个月时，通过微滴式数字PCR检测，直肠、盲肠、乙状结肠和末端回肠组织样本中的HIV-1 DNA为阴性。在27个月时，腋窝淋巴结组织对长末端重复序列和env呈阳性，对ψ和整合酶呈阴性，且完整前病毒DNA测定为阴性。在27个月时，HIV-1特异性CD4和CD8 T细胞反应仍缺失。低亲和力Env抗体持续下降。数学建模表明，在总HIV靶细胞中80%供体嵌合的情况下，终身缓解的概率为98%，在90%供体嵌合的情况下，终身缓解的概率大于99%。
解读
伦敦病人已处于HIV-1缓解状态30个月，在血液、脑脊液、肠道组织或淋巴组织中未检测到具有复制能力的病毒。外周T细胞中的供体嵌合率维持在99%。我们认为这些发现代表了HIV-1治愈。
引言
以长期停用抗逆转录病毒治疗且HIV核酸检测阴性以及适应性免疫应答丧失为特征的HIV治愈一直难以实现。十年来，只有一个这样的病例被认可，即柏林病人。该个体因治疗急性髓系白血病，接受了两轮全身照射和来自不表达CCR5的供体细胞的异基因造血干细胞移植。2019年，我们报告了伦敦病人（IciStem队列中的参与者36 [IciS-36]）的HIV-1缓解情况，他因治疗难治性霍奇金淋巴瘤接受了一次HSCT手术，使用了CCR5Δ32/Δ32供体细胞。通过对血浆和循环外周CD4 T细胞进行HIV-1痕迹检测，在分析性治疗中断ART 18个月后报告了伦敦病人的缓解。在此，我们提供了更长期的临床、实验室和数学建模数据，以证明该个体HIV-1长期缓解的证据。
（中间方法、结果、讨论等部分省略，内容与原文一致，已翻译）
结论
总之，我们认为这些发现可能代表了继CCR5Δ32/Δ32 allo-HSCT后第二例有记录的HIV-1治愈，同时存在残留的低水平HIV-1 DNA。尽管（在伦敦病人和柏林病人中均）表明CCR5导向的方法可导致HIV-1的长期缓解，但在CCR5基因编辑可用作可扩展的HIV-1治愈策略之前，仍需克服若干障碍。
【全文结束】