美国国立卫生研究院（NIH）的科学家们首次成功可视化低密度脂蛋白（LDL）如何与其受体结合，识别出引起胆固醇堆积和心脏病的突变。他们的研究成果发表在《自然》杂志上，可能改善个性化治疗方法，并引领新型降胆固醇药物的研发。
这一发现可能带来更个性化的治疗方案用于心血管疾病。
美国国立卫生研究院（NIH）的研究人员在理解体内“坏”胆固醇（低密度脂蛋白胆固醇，LDL-C）积累机制方面取得了关键进展。研究人员首次展示了LDL的主要结构蛋白如何与其受体相互作用，启动从血液中清除LDL的过程，并揭示了这一过程受阻的后果。
该研究发表在《自然》杂志上，增进了我们对LDL如何导致心脏病（全球首要死因）的理解，并可能为更个性化的降LDL疗法铺平道路，例如个性化他汀类药物治疗，以提高其疗效。
LDL与心血管疾病之间的联系
“LDL是心血管疾病的主要驱动因素之一，每33秒就有一个人因此丧生。要了解敌人，就必须知道它的样子。”NIH国家心肺血液研究所脂蛋白代谢实验室负责人Alan Remaley博士说道。
直到现在，科学家们还无法可视化LDL的结构，特别是它与受体——一种称为LDLR的蛋白质结合时发生的变化。通常情况下，当LDL与LDLR结合时，开始从血液中清除LDL的过程。但基因突变会阻止这一过程，导致LDL在血液中堆积，并沉积在动脉中形成斑块，进而引发动脉粥样硬化，这是心脏病的前兆。
在这项新研究中，研究人员利用高端技术首次观察到了这一过程的关键阶段，并以全新的视角看待LDL。
“LDL非常庞大且大小不一，使其结构复杂。”NIH国家过敏和传染病研究所感染性疾病实验室结构病毒学部门主任Joseph Marcotrigiano博士解释道，“我们达到了前所未有的分辨率，可以看到如此多的细节，并开始理解它在体内的工作原理。”
高级技术揭示新见解
研究人员使用了一种名为冷冻电子显微镜的高级成像技术，观察到LDL与LDLR结合时整个结构蛋白的情况。然后，他们使用基于人工智能的蛋白质预测软件建模结构，定位已知导致高LDL水平的基因突变。该软件的开发者最近获得了2024年的诺贝尔化学奖。
研究人员发现，许多突变集中在LDL与LDLR连接的位置，这些突变与一种名为家族性高胆固醇血症（FH）的遗传病有关。FH的特点是身体吸收LDL进入细胞的功能缺陷，患者体内LDL水平极高，甚至在年轻时就可能发生心脏病。研究人员发现，FH相关的变异体倾向于聚集在LDL上的特定区域。
该研究发现可能开辟新的途径，开发针对这些由突变引起的功能失调相互作用的靶向疗法。此外，研究人员表示，这些发现还可以帮助那些没有基因突变但有高胆固醇并正在服用他汀类药物的人群。通过精确了解LDLR如何与LDL结合，研究人员现在可以针对这些连接点设计新药，以降低血液中的LDL水平。
参考文献：“载脂蛋白B100与低密度脂蛋白受体结合的结构”由Mart Reimund、Altaira D. Dearborn、Giorgio Graziano、Haotian Lei、Anthony M. Ciancone、Ashish Kumar、Ronald Holewinski、Edward B. Neufeld、Francis J. O'Reilly、Alan T. Remaley和Joseph Marcotrigiano于2024年12月11日发表在《自然》杂志上。
DOI: 10.1038/s41586-024-08223-0
这项工作得到了NIH国家心肺血液研究所、国家过敏和传染病研究所、国家癌症研究所以及NIH数据科学战略办公室高价值数据集项目的内部研究计划的支持。
(全文结束)
