摘要
目的
探究低水平尿砷与从未吸烟者中首发中风、急性心肌梗死(AMI)和心力衰竭(HF)的关联。
方法
1993年至1997年间，丹麦饮食、癌症与健康(DCH)队列招募了19,394名年龄在50-64岁之间、自称从未吸烟的参与者。在这些基线尿样可用于砷形态分析的从未吸烟者中，我们利用丹麦国家患者登记册确认了中风(N=457)、急性心肌梗死(N=696)和心力衰竭(N=803)的新发病例。我们还随机选择了一个包含541名男性和548名女性的亚队列。我们使用修正的Cox比例风险模型，估计了与经肌酐校正的尿砷相关的各心血管疾病结局的校正风险比(HR)。
结果
使用我们的主要暴露指标（经砷甜菜碱校正的砷形态总和(iAs + MMA + DMA)），在未校正和校正模型中均未发现其与中风、急性心肌梗死或心力衰竭的关联。我们也没有发现次要指标（%DMA、%MMA）与急性心肌梗死或心力衰竭的关联证据，尽管上四分位数%MMA的风险比始终升高。我们观察到中风与上四分位数%DMA(HR=0.57；95% CI:0.40-0.82)以及第三四分位数%MMA(HR=1.52；95% CI:1.07-2.20)存在关联，但与上四分位数%MMA(HR=1.20；95% CI:0.85-1.70)无关联。
结论
我们发现丹麦从未吸烟者中，低水平尿砷形态与急性心肌梗死、心力衰竭或中风之间的关联证据很少，但需要进一步研究来厘清%MMA对心血管的潜在作用。
引言
心血管疾病(CVD)是导致死亡的主要原因，对全球人口健康和医疗支出造成日益增加的压力(Di Cesare等, 2024)。慢性高砷暴露与地方性砷中毒地区心血管疾病风险增加的关联已被广泛报道(Bhatnagar, 2017; Chowdhury等, 2018; Karachaliou等, 2022)。例如，台湾饮用水中砷暴露水平升高与周围血管疾病和冠心病死亡率相关(Chen等, 1995)；智利的急性心肌梗死(AMI)和心血管疾病死亡率(Smith等, 2018；Yuan等, 2007)；以及孟加拉国的高血压、颈动脉粥样硬化和冠状动脉疾病(Chowdhury等, 2018)。不同地理区域间的相似关联突显了高砷暴露对心血管系统的损害。然而，低浓度砷(<10 μg/l)对心血管风险的贡献程度仍有待商榷。
全球范围内，与砷相关的健康风险长期以来一直被视为主要关注点(Chen和Costa, 2021)。砷在环境中自然存在，主要以无机砷(iAs)形式存在，包括亚砷酸盐(As(III))和砷酸盐(As(V))。人类通过多种途径暴露于iAs，主要来源是摄入受污染的饮用水和食用受污染水源灌溉的作物，如大米(Chen和Costa, 2021)。一旦摄入，iAs在肝脏中经历甲基化，转化为一甲基砷(MMA)和二甲基砷(DMA)(Roy等, 2020; Vahter, 2002)。海产品含有砷的有机化合物，包括砷甜菜碱(AsB)和砷胆碱(AsCH)，这些物质不易被人体吸收，大部分通过尿液排出，且不经过显著的代谢过程(Taylor等, 2017)；然而，海产品中的砷也可能转化为DMA(Buekers等, 2023)，但其暴露风险被认为很小。尿液是近期砷暴露的可靠生物标志物，反映了过去24-48小时的暴露情况(Marchiset-Ferlay等, 2012; National Research Council, 1999)，可作为有价值的暴露指标(Marchiset-Ferlay等, 2012)。
尿砷与心血管疾病的研究一直受到暴露评估方法不一致的困扰，包括测量和量化哪些砷形态作为暴露指标。例如，针对中年西班牙工人（尿砷中位数=1.83 μg/g）的阿拉贡工人健康研究(AWHS)和针对美国印第安人（尿砷9.7 μg/g）的强心研究(SHS)使用了经AsB校正的砷形态总和(iAs + MMA + DMA)作为暴露指标，并显示其与亚临床动脉粥样硬化呈正相关(Grau-Perez等, 2018)，以及与中风发病率和死亡率的风险相关(Moon等, 2013)。对于海产品摄入量高的人群，建议进行AsB校正，因为海产品砷的代谢可能影响尿液中DMA的浓度(Jones等, 2016)。美国中风带的"中风地理和种族差异原因"(REGARDS)研究确定了与MMA相关的缺血性中风风险升高，但未发现与更具毒性的砷形式总和(iAs + MMA + DMA)的关联，尽管未进行AsB校正(Tsinovoi等, 2018)。美国国家健康与营养检查调查(NHANES)研究发现，总砷形态(0.039-13.04 μg/l)或各砷形态单独与自我报告的中风之间没有关联，且未进行AsB校正(Rahman等, 2023)。所有研究都对肌酐进行了校正，以考虑尿液稀释。
甲基化砷代谢物MMA和DMA可能因其对氧化应激、炎症和血管健康的影响而与心血管疾病相关联(Domingo-Relloso等, 2022)。MMA和DMA通常以百分比表示，作为砷甲基化效率的生物标志物；较高的%DMA表示有效的甲基化，而较低的%DMA伴随较高的%MMA则表明效率降低，导致砷在体内的积累，进而增加健康风险(Tseng, 2007)。强心研究指出，%DMA升高时首发中风的风险比为1.04(0.96-1.12)，%MMA降低时为0.98(0.90-1.07)，表明%DMA和%MMA均与中风风险无关。此外，在同一队列中，%DMA与心血管疾病风险升高相关，而%MMA与心血管疾病之间未发现关联(Moon等, 2013)。相比之下，来自孟加拉国的砷健康效应纵向研究(HEALS)显示，%MMA与心脏病风险呈正相关，但%MMA和%DMA均未显示与中风风险的关联(Chen等, 2013)。同样，强心研究强调，由于iAs甲基化增强导致的%DMA或%MMA增加伴随%iAs降低与心血管疾病死亡率相关(Kuo等, 2022)。鉴于文献中使用的尿砷指标存在差异，我们选择经AsB校正的砷形态总和(iAs + MMA + DMA)作为主要指标，%DMA和%MMA作为次要指标，以评估与心血管疾病结局的关联。本研究中使用多种砷测量方法也有助于跨研究结果的比较。
当总体暴露水平较低时，吸烟是砷暴露的重要来源：烟草中iAs浓度范围为144至3914 μg/kg(Jia等, 2023)。由于吸烟也是心血管疾病的危险因素(Jia等, 2022)，我们选择将研究人群限制在从未吸烟者，从而让我们能够分离出砷对心血管疾病结局的独立影响，避免烟草暴露的混杂效应。我们先前已在从未吸烟者中建立了这一前瞻性病例-队列研究，以调查尿镉与首发中风、急性心肌梗死和心力衰竭的关联(Poulsen等, 2021; Sears等, 2022, Sears等, 2023)。基于这一知名的研究人群，我们现在利用同一队列来明确尿砷形态与中风、急性心肌梗死和心力衰竭风险之间的关系。
研究人群
我们利用前瞻性丹麦饮食、癌症与健康(DCH)队列来评估尿砷浓度与心血管疾病结局之间的关联。DCH队列由57,053名在入组时年龄为50-64岁的个体组成，这些个体于1993-1997年间从丹麦的两个主要城市地区奥胡斯(Aarhus)和哥本哈根(Copenhagen)招募。在基线时，每位参与者完成了广泛的问卷调查，并提供了尿液样本和人体测量数据。在排除基线时患有癌症(n=581)或缺少吸烟信息的参与者后，我们分析了19,394名从未吸烟者的样本。
结果
与亚队列相比，发生中风、急性心肌梗死或心力衰竭的参与者往往年龄较大，正规教育年限较少，且BMI较高（表1）。AsB校正的砷形态总和(iAs + MMA + DMA)、%DMA、%MMA、肌酐和渗透压的浓度在病例和亚队列成员之间总体相似（表1）。在这一丹麦人群中，AsB校正的砷形态总和浓度较低（中位数6 μg/l，25th-75th百分位数：5-8 μg/l）。
讨论
在这项利用DCH队列长达19年随访的大型前瞻性病例-队列研究中，我们未发现低水平尿砷与中风、急性心肌梗死或心力衰竭风险之间存在有力关联的证据。在一系列敏感性分析中，结果相似。无论我们将肌酐作为协变量考虑还是使用肌酐标准化的砷浓度，以及在进一步校正高胆固醇血症和糖尿病后，我们的发现都相似。
优势与局限性
我们的研究有几项优势。我们在一个大型、基于人群的前瞻性队列中嵌套使用了病例-队列设计，随访期长。参与者中每种结局的诊断和日期都记录在国家登记册中。我们研究人群中的发病率反映了丹麦预期的发病率(Christensen等, 2022; Christiansen等, 2017; Yafasova等, 2020)，支持研究人群的代表性（补充表14）。
结论
在这项前瞻性病例-队列研究中，我们未发现砷形态总和(iAs + MMA + DMA)、%MMA和%DMA与中风、急性心肌梗死或心力衰竭风险之间的关联。一系列敏感性分析证实，不同尿砷指标与这些心血管疾病结局之间不存在关联。这项研究表明，低水平砷暴露（砷形态总和<7.77 μg/g）与中风、急性心肌梗死或心力衰竭风险无关，尽管未来研究应阐明砷代谢（例如MMA升高）对心血管健康的潜在影响。
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