2023年，药物开发商T3D治疗公司（T3D Therapeutics）在针对阿尔茨海默病治疗的新型化合物进行了十年研究后，似乎看到了突破。其代号为T3D-959的药物临床试验初期结果支持了公司的观点：这种药丸能刺激大脑处理糖分的能力，可能逆转神经退行性疾病中的认知衰退。
但在公布好消息前，这家小型公司仔细审查了每位参与者的详细数据。根据T3D在2025年7月提交的法律诉状，他们发现了“噩梦般的场景”：结果“在医学上不可能”。部分安慰剂组的阿尔茨海默病患者被报告为病情改善——而该疾病会不可逆转地侵蚀认知能力。公司声称，许多试验参与者甚至没有记忆丧失症状，其他声称接受药物者的血液样本中也未检测到T3D-959。
在排除不可靠数据后，公司表示剩余患者数量过少，无法确认药物可能的益处。这项由3500万美元私人和联邦资金资助的试验宣告失败，公司希望募资开展新试验。
在诉状中，T3D指控合同研究组织（CRO）Clinilabs存在严重问题。该公司支付1450万美元委托Clinilabs管理试验，但后者掩盖了五家南佛罗里达诊所的“全方位”欺诈行为。这些诊所负责招募受试者、给药和报告结果。所有试验点均为盈利性小办公室（其中一家是贴满患者招募广告的移动诊所），专攻临床测试而非常规治疗。T3D指控它们篡改数据、通过招募大量无阿尔茨海默病的候选人增加收入，并为筛选不合格者收取费用。
Clinilabs和五家试验点否认了指控。该CRO反而指责T3D试验设计拙劣，称诉状充斥“可证实的错误陈述”。
这场纠纷揭示了蓬勃发展的CRO行业的潜在风险：Clinilabs等机构为多家制药公司运行药物试验，招募本地诊所寻找和测试参与者。该行业规模巨大，2024年估值超850亿美元。拥有600多万人口的迈阿密地区是重要参与者，部分原因在于其种族多样且相对年长的人口对药物开发商具有吸引力。根据美国联邦网站ClinicalTrials.gov数据，仅迈阿密地区的试验点就参与了11000多项研究，包括当前招募志愿者的1300项。
《科学》杂志调查显示，南佛罗里达的问题远不止T3D的药物。其他药物试验在此也遭遇挫折，美国食品药品监督管理局（FDA）的记录显示，同一五家试验点中的三家在其他公司的研究中存在类似失误。
宾夕法尼亚大学医学伦理与健康政策专家霍莉·费尔南德斯·林奇指出：“当此类问题发生时，它们可能危及患者安全并削弱对研究的信任。”
不良行为的诱因众多。斯坦福大学研究生物科学伦理问题的法学教授汉克·格里利表示，寻找足够受试者测试潜在治疗方案很困难，“你有试验执行者急于获取受试者”，他补充说医生和试验点获得的高额费用创造了“欺诈或试探灰色地带”的动机。
临床试验专家称，阿尔茨海默病药物开发尤其易受此类问题影响。对寻求试验参与者费用的人而言，症状易于伪造；实际认知受损的志愿者可能无法理解或识别程序违规；由于认知测试包含主观因素，数据也易于篡改。
目前尚无明确证据表明CRO或本地试验点临床试验欺诈的发生频率，不当行为指控极少引发联邦起诉或导致刑事/民事处罚。林奇表示，FDA或其他美国生物医学资助机构应自行采取行动，“被发现伪造数据的调查员、临床试验点和CRO应被禁止参与未来联邦资助或监管的研究”。
问题重重的试验行业
阿尔茨海默病药物制造商T3D治疗公司起诉佛罗里达州南部五家测试点，指控其在实验性化合物T3D-959测试中伪造数据和其他欺诈行为。《科学》发现，这些试验点参与了数十项其他阿尔茨海默病试验，包括已获批和失败的药物。
| 试验点 | 阿尔茨海默病试验数量 | 测试的知名药物 |
|---|---|---|
| Health Care Family Rehabilitation | 2 | T3D-959 |
| CCM Clinical Research Group | 10 | lecanemab（Leqembi）、T3D-959 |
| IMIC Medical Research | 29 | aducanumab（Aduhelm）、donanemab（Kisunla）、lecanemab（Leqembi）、semaglutide、simufilam、T3D-959 |
| Miami Dade Medical Research Institute | 19 | donanemab（Kisunla）、T3D-959 |
| Premier Clinical Research Institute | 26 | buntanetap、semaglutide、T3D-959 |
T3D官员表示，其主打候选药物在实验室表现良好。T3D-959激活细胞核中一类称为PPAR-delta/gamma受体的分子，影响葡萄糖和脂肪代谢并可能减轻炎症（阿尔茨海默病的一个因素）。模拟脑部疾病的动物实验显示该化合物安全且可能有效。
T3D的临床前工作足够扎实，使FDA批准了人体测试，从而在2021年启动了这场争议试验。2023年3月试验结束时，整体结果看似乐观。但当T3D审核“揭盲”结果（匹配每位参与者的数据）时，这些结果似乎好得令人难以置信。
《科学》深入调查了T3D指控的五家迈阿密地区试验点：IMIC Medical Research、CCM Clinical Research Group、Miami Dade Medical Research Institute、Premier Clinical Research Institute和Health Care Family Rehabilitation。这五家公司参与了59项其他阿尔茨海默病试验，涉及46种药物，包括因安全性和有效性问题备受争议的获批抗体药物，以及诺和诺德的胰高血糖素样肽-1抑制剂semaglutide（试验结果令人失望）。
FDA检查员发现除IMIC外的所有试验点在一项或多项试验中存在明显错误。由于报告中的删减，多数情况下无法确定测试的药物，但三份报告（包括semaglutide试验的一份）指出可能招募了不符合研究要求的参与者。根据分析FDA报告的Redica Systems公司提供的记录，该机构已向部分地点发出警告或要求整改。
为制药公司提供咨询服务的Pentara Research公司苏珊娜·亨德里克斯表示，她代表T3D进行的独立专有分析验证了其指控。亨德里克斯拒绝向《科学》提供工作细节，但根据她在会议上的演示幻灯片，几家试验点为T3D、BioVie和其他公司试验招募了可能没有阿尔茨海默病的参与者。她告诉《科学》，她还发现某试验点为多名参与者提交相同血液样本的案例。
她还认为，参与问题试验的医生常在本地诊所间流动，而被指控行为不当的试验点有时关闭后会以新名称在同区域重新开业。
Clinilabs在法律回应中要求驳回T3D的指控，称其为“彻头彻尾的骗局”。这家专精于中枢神经系统药物和设备测试管理的CRO表示，五家被指控试验点提交的法庭动议称T3D的案件模糊、法律缺陷且无根据。仅IMIC回应了《科学》的提问，称T3D的指控“错误、无根据且毫无依据”。
Annovis Bio和BioVie虽未使用T3D的试验点，但也利用佛罗里达州同一地区的许多测试地点。它们表示，其候选阿尔茨海默病治疗方法的试验因类似问题未能显示预期益处。2024年，Annovis的buntanetap研究中约40%志愿者的数据被迫从试验结果中剔除。这些参与者均来自迈阿密地区试验点，公司后续分析得出结论：他们没有阿尔茨海默病。Annovis正进行buntanetap的另一项临床试验，但表示药物开发被推迟多年。
BioVie首席执行官Cuong Do表示，其公司实验药物NE3107的试验因15家南佛罗里达试验点的可疑数据而失效。该化合物旨在对抗被认为触发阿尔茨海默病的炎症。安慰剂组许多患者显示出看似不可能的认知改善。公司还发现患者记录间复制粘贴的脑部扫描图像等明显异常。亨德里克斯表示已确认这些发现。BioVie已暂时放弃其阿尔茨海默病项目。
上月，百时美施贵宝宣布，部分试验点的“临床试验执行不规范”导致其阿尔茨海默病相关精神病治疗药物Cobenfy的数据被排除，公司需招募新患者。Do表示，他通过多种方式确认百时美施贵宝的问题试验点中至少有四个与BioVie试验中涉及的南佛罗里达地点重合。百时美施贵宝拒绝提供更多细节。
本地诊所中不诚实的试验志愿者与试验点管理者之间的勾结可能解释部分问题，且此类情况可能超出南佛罗里达范围。亨德里克斯表示，她对学术文献的回顾表明，全国本地诊所约4%的试验志愿者是“职业患者”，他们伪造或夸大症状以获取参与报酬。2018年《当代临床试验》期刊的一篇综述指出，更多人假装诚实地参与药物研究，实则进行“药丸倾倒”——秘密丢弃而非摄入实验性治疗药物。
Annovis首席执行官Maria Maccecchini称，buntanetap试验中涉嫌问题的临床试验地点提供现金和丰盛餐饮吸引志愿者。许多人假装患有认知障碍以加入试验，例如故意错误绘制时钟。她补充说，被剔除数据的参与者包括许多同时参与多项不符合资格试验的祖母，她们借此每年赚取数千美元。
BioVie和T3D均表示已将关于试验点的发现提交FDA调查。负责监管FDA的美国卫生与公众服务部拒绝置评。
除破坏药物开发外，迈阿密地区部分临床试验点的不良做法还可能使受试者面临风险。例如，FDA多次指出迈阿密花园New Med Research的儿科精神科医生Americo Padilla违规招募儿童参与辉瑞rimegepant（商品名Nurtec ODT）试验。该药获批用于治疗成人偏头痛，辉瑞希望获得儿童使用批准。根据FDA文件，Padilla（同时在T3D诉讼中的Miami Dade Medical Research Institute工作）未能从父母处获得适当知情同意，也无法向FDA检查员提供监测副作用所需的实验室结果。
Padilla未回应置评请求，New Med表示他已不再隶属于该试验点。辉瑞未对Padilla的工作发表评论，但告诉《科学》，公司追踪试验点数据异常，并终止了New Med作为rimegepant试验的站点。试验记录显示，终止发生在2024年FDA发现Padilla违规后不久。
南佛罗达地区大量药物试验表明更多试验可能受影响。亨德里克斯称，礼来公司阿尔茨海默病抗体药物donanemab（现售Kisunla）在迈阿密地区试验点的临床研究存在与T3D指控类似的数据问题。但该试验规模庞大——全球274个试验点分散1700多名受试者——因此少数地点的违规可能未破坏整体数据。格里利指出，即使在大型试验中，若药物仅显示边缘有效性，少量问题数据也可能扭曲结果。“如果结果在微小子群体中仅勉强达到[统计学显著性]，”他说，“五个不当招募的受试者可能影响重大。”
鉴于试验点作弊可能获得的丰厚经济回报，格里利认为制药公司、CRO和FDA应加强预防性和强力监督。“如果你从不检查，”他说，“你当然永远不会知道[试验结果是否被篡改]。”
本报道由美国大学调查报道工作室的Alana Parker和Nicole Spirea协助完成。本故事由《科学》调查报道基金支持。
作者简介
查尔斯·皮勒
查尔斯是驻加利福尼亚州奥克兰的特约通讯员。
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