摘要
药物研发过程漫长且成本高昂，传统计算机辅助设计面临诸多限制。本文探讨了在整个药物开发周期中整合量子计算技术，以加速和增强工作流程及严格的决策制定。文章重点介绍了用于分子模拟、药物-靶点相互作用预测以及优化临床试验的量子方法。利用量子计算能力可以加速药物上市的时间线并降低成本，提高效率，最终造福公共健康。
引言
药物研发是一项高度复杂且成本高昂的工作，通常需要十多年时间和数十亿美元才能将一种单一疗法推向市场。传统计算机辅助药物设计在加速这一过程方面已取得显著进展，但仍面临根本性限制。潜在药物化合物的化学空间（估计有10^60种分子）远远超出了经典算法能够有效探索的范围，而传统模拟方法难以准确模拟支配分子行为的量子力学相互作用。这些挑战，加上临床试验数据的多维复杂性和严格的隐私要求，在整个制药流程中造成了计算瓶颈，影响了上市时间和研发成功率。在整个制药价值链中整合量子计算——从分子设计到临床试验优化——代表了这一技术交叉点上特别有前景的前沿领域。
本文回顾了药物发现和开发中的量子计算方法，并探讨了量子技术如何可能改变制药创新。我们研究了分子模拟和先导化合物识别与优化中的量子方法，原生量子态表示在此提供了相对于经典方法的指数级优势。我们分析了通过先进资源分配算法和安全数据集成框架实现的量子增强临床试验优化。通过系统比较各应用领域的计算需求，我们突显了近期实现量子优势的机会，同时规划了通向容错实施的轨迹。这些变革性技术的融合有望显著减少将新疗法带给患者所需的时间和成本，可能彻底改变我们应对全球健康挑战的方式。
在探索量子计算在制药创新中的作用之前，读者应熟悉这两个领域的基本概念。框注1介绍了使药物发现管道中各个阶段（从分子模拟到安全数据处理）获得计算优势的关键量子方法。框注2提供了药物发现和开发中的基本术语，为理解制药研究中的量子应用建立背景。我们还在图1中总结了传统管道，并在图2中提供了整个药物开发过程的视觉概述，突显了量子计算可能转变传统方法的战略点。这些资源为理解量子技术如何解决当前限制药物发现和开发中经典方法的计算挑战提供了必要的基础。
图1：药物发现与开发流程
药物发现优先考虑具有理想特性的少量新型结构，随后进行体内临床前研究和分阶段临床开发以评估安全性和有效性。此处说明的阶段持续时间和淘汰率反映了美国食品药品监督管理局(FDA)和美国国立卫生研究院(NIH)等监管和研究机构的代表性范围。小分子化学空间的规模以及从非常大的库到可管理候选集的早期阶段漏斗得到了同行评审调查和现代超大筛选示例的支持。
图2：药物开发和临床试验优化中量子计算集成的概述
a 整合多种数据源用于确定资格标准的经典预处理流程，包括通过显微镜进行的实验结构分析、患者医疗记录、实验室检测结果和基因组数据。b 药物发现中经典与量子方法的对比分析，对比传统高通量筛选方法（搜索约10^9个已知分子）与能够探索更大化学空间（10^60个分子）的量子赋能从头药物设计。量子方法更高效地导航这一扩展空间。c 量子算法实现的详细说明，展示从分子结构到量子电路设计的进展，结合VQE计算激发能量和激发态等分子特性，提供比经典近似更准确的建模。d 用于临床试验管理的量子-经典混合优化框架。量子电路生成试验站点配置，同时与经典优化器协作计算损失函数，优化入组率和成本等参数，在具有不同性能指标的试验站点矩阵中进行可视化。
框注1 药物发现中的关键量子方法
量子计算通过增强的分子模拟、优化和安全数据处理，为加速药物发现提供了新方法。以下是几种基本量子方法：
量子相位估计算法(QPE)：QPE通过准备初始态、应用受控幺正操作并通过逆量子傅里叶变换提取相位信息来确定量子算子的特征值。它在分子能量计算方面比经典方法具有指数级加速优势，这对预测稳定性和结合亲和力至关重要。通过利用量子傅里叶变换和相位反冲技术，QPE能够精确建模复杂的生物分子相互作用，这是经典对角化难以有效实现的。
变分量子本征求解器(VQE)：VQE是一种混合量子-经典算法，其中量子电路准备试验态，经典优化器更新参数以最小化能量。它在解决电子结构问题方面改进了经典方法，通过利用参数化量子电路和混合优化，避免了精确对角化的指数成本。借助如幺正耦合簇的试探波函数和误差缓解技术，VQE增强了反应机制预测能力，特别是对于大型、强关联系统。
量子近似优化算法(QAOA)：QAOA将组合优化问题编码为伊辛哈密顿量，并通过交替成本和混合算子优化量子电路。在药物发现中的一个关键应用是优化临床试验组合，这涉及具有多个相互依赖参数的高维数据。通过利用量子干涉和纠缠，QAOA高效探索复杂搜索空间，为试验站点选择、患者队列分层和资源分配提供更快的收敛和改进的解决方案。
量子生成对抗网络(QGANs)：QGANs由量子生成器和量子或经典判别器组成，通过迭代优化生成复杂数据分布。它们通过生成具有最佳特性的新型类药物分子，为分子设计提供了变革性方法。QGANs利用量子增强的概率建模实现更具表现力的潜在表示，能够高效地从高维分子分布中采样，加速先导化合物识别，超越经典生成模型。
量子核方法：量子核方法利用量子电路计算机器学习模型中使用的高维核函数。它们通过将分子特征映射到量子希尔伯特空间来增强经典模型。与经典核不同，量子核利用纠缠和叠加有效编码非平凡特征关系，为结构-活性关系建模提供指数级加速，并改善药物-靶点相互作用预测。
量子虚时间演化(QITE)：QITE通过迭代调整量子电路参数来近似投影到基态，从而模拟虚时间演化。它加速了分子动力学模拟，特别是质子转移反应和氢键网络。QITE在计算过渡态和反应路径方面提供多项式加速，增强了酶和蛋白质-配体相互作用中经典模拟难以处理的准确性。
量子隐形传态：量子隐形传态通过纠缠和经典通信实现远距离量子比特之间量子态的传输。它确保了量子数据的安全传输，促进用于协作制药研究的分布式量子计算。与需要直接数据交换的经典方法不同，量子隐形传态提供理论上不可破解的安全性和远程量子处理器的实时同步，确保复杂药物建模中多节点量子模拟的相干性。
量子联邦学习(QFL)：QFL结合量子计算与联邦学习原理，实现隐私保护的分布式机器学习。它解决了在药物试验中安全集成患者数据的挑战，利用量子同态加密和差分隐私。与经典联邦学习不同，QFL使用量子叠加和纠缠安全编码数据转换，减少通信开销，同时增强多机构协作中的模型收敛和隐私保护。
框注2 药物发现中的关键概念
量子计算通过增强的分子模拟、优化和安全数据处理为加速药物发现提供了新方法。以下是使这些进展成为可能的几种基本量子方法：
ADMET：ADMET指基本小分子药物药代动力学特性，包括吸收、分布、代谢、排泄和毒性。
氨基酸：氨基酸是蛋白质的构建块，有20种不同类型。它们可以组合形成蛋白质。
抗体：抗体指能够识别并结合抗原并治疗疾病的蛋白质。抗体具有对称性，有两条相同的重链和两条相同的轻链。
临床试验：临床试验是一种研究设计，旨在评估新医疗治疗方法、药物或设备在人类参与者中的安全性和有效性。这些试验遵循严格协议，按阶段进行，从评估安全性的初始小规模研究到确认有效性并监测副作用的大规模研究。
临床试验阶段：药物候选物在获得批准前需要通过三个阶段的临床试验，其中I期关注患者安全性，II期和III期调查更大患者群体的安全性和有效性。
从头药物设计：从头药物设计指识别具有理想药物特性的新型多样化药物分子结构的广泛药物设计方法。
药物再利用(又名药物重新定位或药物再利用)：药物再利用将已批准的药物(或通过I期的药物)用于治疗新疾病。
表位：表位或抗原决定簇是病原体的一部分，抗体识别该部分触发适应性免疫反应。
全基因组关联研究(GWAS)：全基因组关联研究是一种观察性研究，用于识别基因型(基因组信息)与表型(如特征、疾病)之间的关联。
干预性试验：干预性试验是一种临床试验，参与者将接受干预/治疗，并评估干预的有效性。
先导化合物：先导化合物指从虚拟筛选或从头药物设计中选择的有前景分子，通常在所有药物特性上并不理想，将在先导优化中进一步优化。
大分子药物：分子量大(>1000道尔顿)的治疗分子，例如抗体、酶，一个碳原子是12道尔顿，也称为生物制剂。
蛋白质结构预测(又名蛋白质折叠)：蛋白质结构预测，也称为蛋白质折叠，是根据蛋白质氨基酸序列预测蛋白质3D结构。
量子计算简介
量子计算在药物发现中的前景源于一个简单事实：分子是量子对象。电子和原子核的行为，包括键合、移动和与环境相互作用，受量子力学支配。经典方法近似这些效应并取得了显著成功，但某些现象，如强电子相关性或微妙的质子化动力学，仍然极具挑战性。这些量子细节可能决定药物是否紧密结合、选择性结合或安全结合。处理量子信息的计算机有可能更忠实地捕捉这些效应，提供现有工具难以达到的新见解。
使量子计算不同的不是它"并行尝试所有答案"，而是它以模仿自然界中干涉和纠缠的方式处理信息。基本单位，量子比特，可以存在于可以可视化为球面上一点的状态叠加中，而不是简单的零或一。当许多量子比特组合时，它们形成无法通过任何经典概率模型复制的相关模式。量子算法旨在编排这些相关性，使感兴趣的结果——无论是能量、概率还是结合偏好——以更高概率出现。通过这种方式，量子计算机扩展了经典能力，但以问题特定而非通用的方式。
量子计算在分子和材料模拟中的兴趣源于它们的化学和物理本质上是量子力学的。多粒子分子系统的状态编码量子信息。随着原子数量的增加，描述可能需要指数级增长的经典比特。在最坏情况下，在经典计算机上模拟此类系统是指数级困难的。这促使费曼观察到"自然界不是经典的，该死，如果你想模拟自然，你最好让它量子力学化。"分子模拟中实际的量子优势是微妙的。电子结构和量子化学数十年的工作表明，经典算法可以通过受控近似达到合理甚至非常高的准确性。任何潜在优势都是问题特定的，必须与所研究的问题和所需准确性相关联。
量子计算机通过处理量子信息扩展了经典能力。基本单位是量子比特，一种可通过门操作的可控双能级量子系统，基态为|0⟩和|1⟩。单量子比特的一般状态是叠加态：
|ψ⟩ = c₀|0⟩ + c₁|1⟩
|c₀|² + |c₁|² = 1
此状态可以可视化为布洛赫球面上的一点（图3），其中北极和南极对应于经典基态|0⟩和|1⟩。对于n个量子比特，有2ⁿ个正交基态|z₁...zₙ⟩，其中zᵢ = 0, 1。n量子比特的一般状态是：
|Ψ⟩ = Σ_{z₁,...,zₙ=0,1} c_{z₁...zₙ}|z₁...zₙ⟩
这需要指数数量的复振幅来指定。在计算基上测量产生单一结果比特串|z₁...zₙ⟩，概率为|c_{z₁...zₙ}|²。在其他基上的测量揭示振幅间的干涉并实现纠缠，这创造了任何经典概率分布都无法复制的相关性。这些效应构成了量子计算算法能力的基础。量子算法不会通过并行尝试所有答案获得指数加速。读取量子态只提供一个结果。因此，算法必须编排相长和相消干涉，使所需结果以高概率出现，并可通过可处理的测量次数提取。
图3：可视化单量子比特状态的常用方法是将其参数化为|Ψ⟩ = cos(θ/2)|0⟩ + e^(iϕ)sin(θ/2)|1⟩，其中角度θ、ϕ将状态映射到球面（称为布洛赫球）上的一点。
北极和南极|0⟩和|1⟩代表"经典状态"（或计算基态），表示经典计算机中使用的比特0、1。
主要量子硬件平台
费曼提出可控量子系统可以模拟感兴趣的另一个量子系统。这激发了模拟量子计算，它在冷原子实验中揭示了丰富的物理，但局限于特定相互作用且缺乏系统误差校正。对于通用算法，我们关注数字量子计算，其中量子比特通过量子门操作形成电路，以及利用量子动力学解决优化问题的绝热/退火方法。
三种硬件家族目前在化学和药物发现方面处于领先地位：超导电路、囚禁离子和中性原子。表1总结了它们的优势、挑战和相关性。
超导电路在毫开尔文温度下使用约瑟夫森器件，通过微波脉冲控制并通过谐振器读出。它们的优势包括极快的门操作和成熟的控制电子设备，而挑战包括有限的连接性和频率拥挤。对于化学，它们的快速循环时间使它们非常适合变分等混合算法。
囚禁离子将量子比特编码在由电磁场保持的内部原子状态中。它们提供长相干时间和陷阱内的全连接性，尽管门速度较慢且扩展需要模块化架构。它们的精确性使其对小分子的高精度模拟具有吸引力。
中性原子在光镊或晶格中排列量子比特，通过里德伯相互作用实现纠缠。它们允许灵活的几何形状和大型阵列，但面临原子损失和激光噪声的挑战。它们的可调性为映射分子结构和模拟模型哈密顿量提供了独特机会。
跨平台，控制堆栈现在支持校准的纠缠门、条件前馈和实时经典处理。误差缓解技术是标准的，可重复性需要报告设备系列、连接性、电路深度、测量次数和校准上下文。近期研究将强调在数十到数百个物理量子比特上运行的浅层电路，而改进的保真度和逻辑量子比特将在未来实现更深层算法如相位估计算法。
量子计算的实际范围
在药物发现中，此能力针对量子化学和分子物理学中的基本任务。一个自然的应用是受含时薛定谔方程支配的实时量子动力学，其中哈密顿算子Ĥ封装了系统的总能量：
iℏ ∂/∂t |Ψ(t)⟩ = Ĥ|Ψ(t)⟩
从中得出光谱、响应和动力学可观测量。密切相关的变分公式针对低能态(E₀)：
E₀ = min_{|Ψ⟩} ⟨Ψ|Ĥ|Ψ⟩
而有限温度特性由热密度矩阵(ρ)描述，该矩阵从配分函数(Z)推导而来：
Z = Tr[e^(-βĤ)]
ρ = e^(-βĤ)/Z
⟨Â⟩_β = Tr[ρÂ]
这些公式支配分子稳定性和热力学，提供结合自由能等关键指标。复杂性理论提供指导而非保证。某些实时演化允许有效的量子程序，而一般基态和热力学问题在最坏情况下是QMA难的。QMA是NP的量子模拟。在QMA中，量子验证器在多项式时间内检查提议的量子证明。如果QMA中的每个问题都可以在多项式时间内映射到它，则问题是QMA难的。对于QMA难问题，没有已知的高效量子算法。这些标签描述了最坏情况的难度，而非典型实践。许多化学实例具有算法可以利用的结构，有些允许受控近似。因此，实际效用取决于我们如何准备相关状态、将编码与物理结构对齐以及控制硬件噪声和采样误差。
对于药物发现，目标是对挑战经典近似的量子效应进行更精确的处理，包括电子相关性、极化和质子化动力学，以及金属中心附近的效应。这些因素可能决定结合、选择性、效力和安全性。鉴于最坏情况复杂性结果的限制，优势搜索必须在化学相关实例上通过实际算法和设备进行经验验证，并与最先进的经典方法进行系统比较。
本综述中使用的术语遵循以下约定：量子比特是通过门操作的量子双能级系统；试探波函数是用于近似状态的参数化电路；活性空间是在量子设备上显式处理的轨道子集；电路深度计算顺序门层；测量次数是重复测量以估计期望值；误差缓解指减少噪声偏差的后处理或调度，无需完整误差校正。在整个过程中，我们将硬件执行的演示与仅模拟的原型和纯理论扩展区分开来，并将量子组件定位为专注于与经典管道配合的评估器。
量子驱动的药物研发
药物发现始于创新性新药想法，是识别具有最佳药物特性的独特多样化药物分子的初始阶段。现代药物发现和开发是高度复杂且成本高昂的工作。将新药推向市场通常需要十多年和大量财务投资。在现代药物发现中，计算工具在加速新疗法开发方面发挥着关键作用。这些工具帮助研究人员识别潜在药物靶点、设计和优化分子，并预测它们在人体内的行为。
药物作用背后的分子相互作用本质上是量子力学的，涉及挑战经典计算方法的复杂电子相关性和构象动力学。量子计算通过原生表示量子状态和处理指数级复杂性，为药物发现提供了变革性潜力。理解量子方法如何解决药物设计挑战需要建立分子表示和量子计算中的关键概念。
量子赋能药物发现的基础
量子计算通过以它们基本的量子力学形式表示分子来转变药物发现。理解这种量子方法需要检查三种不同的表示，这些表示使分子建模和药物设计的不同方面成为可能。
基础表示将分子波函数编码为希尔伯特空间中的量子态，将电子和核自由度映射到量子比特配置。与仅限于原子位置和键的经典表示不同，量子态通过叠加和纠缠捕捉分子行为，自然地考虑经典方法近似不佳的电子相关效应。这种直接的量子编码使能够精确建模对药物-靶点结合至关重要的电子结构和分子相互作用。
对于电子结构计算，二次量子化提供了实用框架，其中分子通过费米子算子描述。这些算子必须转换为适用于量子计算机的量子比特架构，通常使用约旦-维格纳或布拉维-基塔耶夫编码。这些转换保持量子力学特性，同时实现高效计算，布拉维-基塔耶夫编码为较大分子系统提供特别优化的量子比特利用率。
量子核方法（框注1）通过将分子结构映射到高维量子特征空间，将这些表示扩展到机器学习应用。这种映射使能够检测经典方法无法达到的复杂结构-功能关系，为从结合亲和力预测到先导识别和优化的任务提供强大框架。这些量子特征空间连接了纯量子力学表示与实用药物设计应用。
量子态表示、基本量子操作和量子增强机器学习的结合提供了应对基于结构的药物设计关键挑战的综合工具包：结合位点预测、结合姿态生成、从头配体生成、结合亲和力预测和蛋白质口袋生成。在实践中，我们采用任务分解的混合化：在感兴趣位点定义的化学活性空间通过量子电子结构估计器处理，嵌入经典环境中以捕获局部相关性、极化和质子化/自旋微观状态；离散设计选择被表述为组合优化；学习的代理模型可选择性地结合量子特征映射/核以丰富决策边界。我们在以下部分应用此模板：对于蛋白质结合位点表征和设计，量子嵌入在金属中心和催化基序处提供局部电子描述符；对于蛋白质-配体相互作用建模，量子子程序精炼位点特定能量学，同时对接/扩散模型处理大规模姿态枚举和排名；对于从头配体生成，量子步骤在NISQ限制内作为物理感知评估器作用于小候选集（附资源报告：量子比特、电路深度、测量次数、实际/排队时间）。
蛋白质结合位点表征和设计
识别和设计蛋白质结合位点面临双重挑战：预测现有结合口袋和为靶向药物相互作用设计新口袋。使用几何分析和MaSIF等机器学习方法的经典方法已推进我们对表面空腔的理解，并显著改善了空腔检测和残基级描述符。然而，特别是由微妙电子效应控制的金属蛋白和催化中心中的结合位点，对标准力场和固定电荷模型来说仍然困难。这一困难通过在金属中心（如Zn²⁺）周围需要专门的对接力场和几何约束得到充分记录。
金属蛋白很常见，大约三分之一的蛋白质需要或结合金属，它们的配位化学、极化和可变质子化/自旋可能会混淆固定电荷评分；因此，我们将其用作说明性压力测试，而非优势声明。量子方法通过显式电子哈密顿量捕获局部相关性和质子化/自旋微观状态，但在当前硬件上受限于带误差缓解的小活性空间，因此我们将其作为互补评估器用于选定站点，而经典工具处理几何映射和大规模搜索。
量子计算通过具有O(N⁴)缩放的哈密顿量公式解决这些挑战，实现对小活性空间中局部电子效应的更明确表征。数字量子算法已被用于估计相对质子化偏好和局部极化指标，与锌蛋白酶等金属蛋白相关，其中电子结构强烈影响结合。在此设置中，量子子程序可以捕获经典固定电荷力场必须近似的微妙电子变化，在病毒蛋白酶和金属酶的催化基序中报告了概念验证研究。
相同的量子框架自然扩展到口袋工程，其中必须仔细控制电子效应以创建稳定的结合界面。混合"量子启发免疫"搜索启发式已被提出用于识别通过电子重组出现的动态或隐秘口袋。在选定的同行评审研究中，研究人员在量子硬件上进行了实验，以探究与葡萄球菌核酸酶和α-乳清蛋白相关模型片段中的结合相关电子描述符，以及在基准口袋化学基序的强相关小分子测试平台中映射解离行为。相比之下，单独的容错资源分析概述了如何一旦可用纠错规模，金属中心处的配位化学可以直接在量子处理器上处理。总体而言，这些结果应视为概念验证演示：当前NISQ设备需要误差缓解并限制活性空间大小，因此量子组件目前作为局部电子结构的互补评估器，而经典方法执行几何映射和大规模搜索。
早期硬件实验已报告在复杂结合位点描述符方面的进展，量子组件已被用于为金属蛋白口袋提供设计建议。目前，当电子效应主导口袋形成和稳定性时（例如催化位点和金属结合中心），这些角色似乎最有前途。在当前NISQ约束下，受限于有限的活性空间大小和需要误差缓解，我们认为量子方法是局部电子结构的互补评估器，与处理几何映射和大规模搜索的经典工具一起使用。
蛋白质-配体相互作用建模
预测蛋白质-配体结合模式和亲和力仍然是药物发现中的核心挑战。像分子对接程序这样的经典方法擅长几何匹配，但在电子效应方面存在困难。基于学习的方法如EquiBind和DiffDock已推进姿态预测，但在建模决定结合能量学的量子力学相互作用方面仍存在基本限制。
通用对接和基于扩散的姿态预测通常使用评估评分和排名能力的社区认可基准进行评估，如CASF-2016/PDBbind，使用CrossDocked2020评估不同蛋白质构象的姿态预测准确性，以及使用PoseBusters评估预测姿态的物理真实性。代表性的经典基线包括AutoDock Vina 1.2.0和AutoDock-GPU，CNN重新评分与Gnina，以及DiffDock的扩散对接。最先进的模型还探索蛋白质构象感知，如DynamicBind和等变扩散SBDD。然而，这些经典方法通常依赖于将原子近似为具有静态电荷的'固定电荷'力场。这种简化在准确建模本质上是量子力学的相互作用方面呈现挑战。这些挑战包括捕捉电子相关性的复杂瞬时相互作用、结合时的动态极化引起的分子畸变，以及不同质子化或自旋微观状态的微妙能量学。因此，我们不是取代这些高度发达的经典管道，而是将量子步骤定位为互补评估器。通过在与化学相同的基本规则上运行，量子子程序可以直接表示分子量子态以考虑这些微妙的电子效应。它们可以为这些量子相互作用对结合至关重要的特定情况提供有针对性的、基于物理的精炼，解决否则功能强大的经典工具的已知限制。
量子计算通过小活性空间上的哈密顿量基础评估器处理此类情况。近期算法（如VQE/QITE，框注1）可以探测局部相关性、质子化/自旋微观状态和极化，而相位估计算法和振幅估计算法针对容错区域。实际上，我们使用量子组件来精炼选定站点的局部电子描述符，而经典管道处理大规模姿态枚举、评分和排名。
最近的混合量子-经典框架在结合姿态和亲和力预测方面展示了实际成功。这些方法在计算准确性与当前硬件限制之间取得平衡，如在β-分泌酶抑制剂的成功预测中所证明。与分子动力学的整合进一步增强了结合过程中构象变化的预测。在当今NISQ时代，适用性取决于靶点和口袋，主要局限于带误差缓解的小活性空间；因此，我们将量子步骤用作局部电子描述符的互补评估器，而经典管道处理大规模姿态枚举、评分和排名。目前尚无社区规模的标准化硬件运行量子基准，因此报告的收益被解释为试点规模，我们通过包括量子比特、电路深度、测量次数和实际/排队时间的资源报告来补充任何准确性指标。
从头配体生成
从头生成器的期望结果包括化学有效性、新颖性、唯一性、可合成性、药物相似性、可靶向性以及多目标性质/ADMET谱；社区基准如GuacaMol和MOSES定义了标准任务和指标。新型药物分子的生成提出了独特的计算挑战，传统方法受限于约10^60种可能化合物的庞大化学空间。虽然几何深度学习方法如3DSBDD和Pocket2Mol通过图神经网络和扩散模型推进了基于结构的生成，但在特定基序中可能难以捕捉对结合至关重要的量子力学特性。经典方法在设计具有特定电子特性以实现靶向相互作用的分子时尤其困难。最先进的经典基线实现了强大的基准性能和高通量推理，包括策略优化生成器（REINVENT）和最近的3D扩散/等变SBDD和构象感知模型。经典方法在设计电子特性与靶向相互作用紧密耦合的分子时特别困难。
量子算法可以通过QAOA框架提供互补工具的变革性解决方案。这种方法能够高效探索构象空间，同时保持量子力学准确性，特别擅长优化对结合至关重要的电子特性。最近的自适应变分算法通过系统的量子电路增长增强了这些能力，实现更高效地表示复杂分子系统。
最近的混合量子-经典优化方法报告了平衡电子特性与几何约束的试点规模设计，在电子效应主导结合的情况下（如选定的金属蛋白和酶活性位点）最为相关；在当今NISQ时代，我们因此将量子组件部署为小候选集的物理感知评估器，附资源报告用于高通量生成，并注意到从头生成的标准化硬件运行量子排行榜尚不存在。
用于增强量子药物发现的语言模型
语言模型与量子计算的整合通过增强分子表示和量子模拟能力，为药物发现引入了变革性方法。现代化学语言模型在学习复杂分子模式和生成具有所需特性的新型先导化合物方面展示了显著成功，而量子计算在建模电子相互作用方面的特定优势包括：(i) 通过变分估计器在小活性空间中显式处理电子相关性，(ii) 量子特征映射/核通过将分子特征映射到量子希尔伯特空间来增强经典模型，利用纠缠和叠加有效编码非平凡特征关系，为结构-活性关系建模提供指数级加速，改善药物-靶点相互作用预测，(iii) 基于振幅估计的估计器原则上可以在低噪声假设下减少某些期望值的采样需求。这些技术的融合为通过更准确预测分子行为和药物-靶点相互作用加速药物开发提供了前所未有的机会。
语言模型通过学习和生成有效分子结构同时保持化学可行性，彻底改变了从头药物设计。这些模型可以有效捕捉复杂的结构-活性关系并预测生物活性模式，特别是当用量子力学原理增强时。量子语言模型的最新进展展示了通过量子叠加和纠缠表示分子状态的优越能力，能够比经典方法更准确地建模电子结构和结合相互作用。量子增强语言模型在预测蛋白质-配体结合姿态和优化先导化合物方面显示出特别的前景。
量子计算和语言模型之间的协同作用超出了简单组合。具有纠缠嵌入的量子语言模型在捕获分子系统内的非经典相关性方面展示了显著改进，而量子增强神经网络在预测复杂化学特性方面展示了优越性能。这些进展使通过结合语言模型的模式识别能力和量子计算的量子力学准确性，更高效地探索化学空间成为可能。例如，量子注入的视觉-语言模型在通过多模态表示理解分子相互作用方面显示出特别的前景。
展望实际应用，语言模型与量子计算的整合为药物发现提供了几个有希望的方向。这种综合方法通过结合量子力学效应和学习的化学模式，能够更准确地预测药物-靶点相互作用。混合框架可以指导量子模拟朝着化学空间中有希望的区域发展，而语言模型可以帮助解释和将量子计算结果转化为药物设计的可操作见解。随着量子硬件和语言模型能力的不断进步，这种综合方法有望通过结合两种技术的互补优势，显著加速药物发现过程。
量子增强的临床试验
药物开发指使用临床试验评估基于药物的治疗方法在人体中的安全性和有效性。它旨在确保创新药物安全、有效，并在最短时间内提供给患者。临床试验代表了药物开发中的关键、资源密集型瓶颈，需要大量患者队列、协调的后勤和精确的结果预测。量子计算可以为试验设计和执行的几个方面做出贡献，从优化站点选择到指导患者招募策略，同时保持数据隐私和安全性。
量子优化的临床试验组合管理和站点选择
临床试验管理的优化提出了一个复杂的挑战，适用于组合优化，包括经典和量子方法，特别是通过最初为金融中的量子投资组合优化开发的方法。在临床试验规划中，选择合适的站点被视为必须平衡大量复杂实际因素的复杂优化问题，包括确保广泛的地理覆盖、实现高患者招募率、参与具有相关专业知识的研究者、满足站点激活的监管时间表以及控制成本。自适应试验设计进一步使规划复杂化：此设计框架允许根据预先指定的规则，基于中期结果随时间调整某些试验参数，使试验在进行过程中变得更有效率和伦理。为解决这些多方面设计和站点选择挑战，研究人员传统上依赖于混合整数规划和元启发式算法等经典优化方法。
当无法在规模上解决精确公式时，规划者使用启发式搜索。经典元启发式包括遗传算法和模拟退火。这些方法探索许多候选者，并在成本、访问和时间表约束下返回接近最优的站点投资组合。量子优化方法扩展了此工具集。量子退火将投资组合选择映射到伊辛模型，并使用量子跃迁逃离局部最小值。量子近似优化算法(QAOA)交替问题和混合步骤，以增加高质量投资组合的可能性。实际上，这些量子方法在结合经典和量子步骤的混合工作流中运行。工作流提出候选者，在操作规则下重新评分，并迭代。这些量子算法在金融市场的复杂多参数优化问题的原型中展示了案例相关的收益，具有直接应用于临床试验管理的潜力。自然在粒子物理学应用中对量子退火用于复杂优化问题的验证，为它在医疗保健优化中的潜力提供了有力证据。在硬件上，量子退火已在使用D-Wave系统的真实调度/物流任务中通过混合求解器进行练习，表明可行性，但尚未在临床站点选择方面显示出端到端的优越性。
最近的量子投资组合优化技术实施在适应临床试验管理时显示出特别的前景。通过使用在金融应用中完善的技巧将试验参数编码为量子哈密顿量，这些方法能够同时优化多个约束，包括地理分布、患者人口统计和站点能力。反向量子退火协议的整合（在金融投资组合优化中显示出超过100倍的加速）为动态试验管理提供了有希望的应用。当用经典解决方案初始化并通过量子优化精炼时，这些方法特别有效。
量子增强资源分配已在试点医疗保健环境中得到证明，特别是在需要实时优化和决策的场景中。这些方法利用量子并行性同时评估多个试验配置，最近的实施在管理分布式医疗资源方面显示出特别的前景。量子深度强化学习的整合进一步增强了这些能力，使资源分配能够自适应优化以响应不断变化的试验条件。
这些量子方法的实际实施得益于混合量子-经典框架，该框架将量子优化用于复杂决策制定，将经典系统用于数据管理和监管合规。这些混合系统在解决医疗保健特定挑战方面显示出特别的前景，包括监管要求和患者隐私问题。量子情感处理在多维决策中的最新进展进一步增强了平衡试验管理中多个竞争目标的能力。
用于队列分层和患者招募的量子机器学习
量子机器学习方法已被探索作为患者队列识别中经典ML的补充，最近的验证显示在分析与患者数据的多维性质平行的复杂量子态方面具有前所未有的优势。在处理高维数据空间方面的量子优势，最初在粒子物理学应用中得到证明，对临床试验招募特别相关，因为基因组、临床和成像数据的整合创造了超出经典能力的计算挑战。
量子核方法的最新实施在将数据映射到更高维希尔伯特空间方面显示出显著效率，其中临床相关模式变得更加可区分。这些方法基于量子态操作技术，能够同时分析多种数据模态——从基因组标记到纵向临床记录——具有经典方法无法实现的计算效率。当处理强相关数据集时，量子优势变得尤为明显，例如结合临床结果的基因谱，其中量子系统可以自然地表示生物系统的固有纠缠。系统评估发现，迄今为止，QML相对于强大的经典基线没有一致的优越性。在探索时，研究应披露设备类型、量子比特、电路深度、测量次数、误差缓解以及训练/推理实际时间。
这些量子方法的实际实施利用了量子-经典混合架构的最新进展。量子分类器可以同时处理多种数据类型，同时保持识别微妙患者亚组所需的相干性。这些混合系统在罕见疾病试验中显示出特别的前景，其中量子增强模式识别使能够通过生物标志物和临床指标的复杂组合识别合适的患者。量子退火技术的整合（通过复杂优化问题验证）进一步增强了高效导航患者特征广阔空间的能力。
展望实际应用，最近《自然》验证的量子实施在处理真实临床数据方面展示了显著优势。这些系统在通过量子增强分析患者特异性因素个性化试验招募策略方面显示出特别的前景。随着量子硬件能力的持续进步，这些方法为更高效、更准确的患者分层提供了途径，可能降低与临床试验招募相关的时间和成本。
用于安全和私有数据集成的量子联邦学习
有效的临床试验设计通常需要整合来自多家医院和研究中心的敏感患者数据。联邦学习通过允许这些机构协作训练全局模型而不共享原始数据来解决隐私问题。每个参与者在本地优化模型参数，仅将更新传输到中央聚合器，从而保护机密性。量子联邦学习(QFL，框注1)通过使用QML模型比经典方法更高效地处理复杂的高维临床数据来增强此范式。在此上下文中，"量子联邦"变体最好理解为(i)具有(ii)可选量子子程序（如量子核）在隐私屏蔽站点上本地运行的经典FL编排，以及(iii)符合当前标准的端到端安全性。量子力学的内在随机性可以与差分隐私（图4）集成，自然为更强的隐私保证提供噪声。多模态QFL与全同态加密(FHE)的最新进展在保持模型性能的同时确保数据隐私方面显示出特别的前景，特别是在处理组合基因组和成像数据等多样化医疗数据类型时。
图4：QFL的示意图说明
多个客户端持有不能泄露或与外部共享的私有数据，而QFL方案能够在不上传其私有数据的情况下训练公共模型。
量子ML模型在处理高维临床数据方面显示出显著效率，多模态量子专家混合(MQMoE)框架在处理异构医疗数据集方面展示了显著优势，尽管必须通过严格的成员推断和属性推断测试评估隐私泄露。量子随机性与差分隐私的整合提供了用于增强隐私保证的自然噪声注入，而量子生成对抗网络(QGANs，框注1)使能够创建保留基本统计特性同时保护患者身份的合成数据集。这些方法在解决临床试验多样性中未被充分代表的患者类别的关键挑战方面显示出特别的前景。
临床试验数据的安全性从量子增强检测系统中显著受益。在支持向量机中实施的量子核方法在医疗传感器数据的标签翻转攻击检测中实现了75-95%的检测准确率，显著优于经典方法。将这些量子攻击检测系统与联邦学习框架集成，创建了一个强大的安全基础设施，能够识别多个试验站点的微妙操纵模式。
先进的量子加密技术，包括盲量子计算和后量子加密，使能够在加密数据上进行安全计算，同时确保针对未来量子威胁的长期保护。将这些方法与多模态QFL结合，创建了一个用于安全、隐私保护的临床试验数据分析的综合框架。这种混合量子-经典方法能够在保持计算效率和严格隐私标准的同时，实现试验数据的实时监控。在实践中，当今的部署应依赖于 established FL隐私工具，量子组件被视为实验模块，其贡献与强大的经典基线进行衡量。因此，我们将QFL视为前瞻性；评估应报告通信轮次、加密开销、设备规格以及与经典FL基线的消融。
展望
当我们评估量子计算在药物发现中的变革潜力时，我们系统地分析了关键应用领域（表2）的计算资源需求和预期优势。我们的分析涵盖了从分子结构模拟能到临床试验优化的范围，比较了经典计算需求与当前NISQ时代能力和预测的容错量子系统。虽然当前量子设备面临硬件限制，但容错量子计算机的预测能力表明在所有主要药物发现应用中都有显著加速。这些估计通过当前量子硬件上的初始实施得到验证，为在制药开发中实现实际量子优势提供了路线图。
在短期内，适合药物发现实践的量子工作负载最好被视为经典计算的补充：小活性空间电子描述符（如局部相关性/质子化指标）、变分或虚时间估计器、小众分类领域中的基于核的特征映射，以及适度的组合编码。执行主要通过具有计量计费的云服务进行，而有限数量的站点在健康/学术研究中运行现场系统（例如克利夫兰诊所、伦斯勒理工学院和延世大学的IBM Quantum System One安装）。其他大学维护内部研究平台，无需采购供应商系统，如杜克大学的囚禁离子和耶鲁大学的超导计划。这些访问模式使中型机构和中小企业能够通过按需付费或承诺分钟计划进行试点规模研究，谨慎范围界定为物理感知评估，可以减少下游合成/测定负担，而不是取代高通量对接/ADMET。实际上，采用者已经从大型制药公司到初创公司：勃林格殷格翰与谷歌量子AI有积极合作；罗氏的pRED部门与QC Ware进行了量子ML探索；Qubit Pharmaceuticals（中小企业）正在PASQAL的中性原子量子处理单元上执行药物发现任务；初创公司Menten AI使用D-Wave的混合求解器生成并合成了肽设计。生态系统试点还包括阿斯利康通过AWS/NVIDIA与IonQ合作。这种定位与近期在误差缓解下预容错"实用性"的证据以及硬件执行的化学/设计管道一致。
与药物相关的硬件相关信号开始在文献中出现。《自然生物技术》研究报道了一个量子计算增强的生成管道，提出了KRAS抑制剂，合成了15种分子，其中两种显示出良好的活性。可重构量子处理器已执行了可编程模拟相关自旋/电子模型，具有化学相关的光谱提取。面向药物的构建块包括用于蛋白质3D结构预测的硬件可执行框架和具有与经典基线明确比较的蛋白质侧链优化的量子算法。在学习方面，量子核方法已应用于药物-靶点相互作用预测。并行地，QAOA/DC-QAOA对接公式正在开发和在模拟和小规模运行中进行压力测试。更广泛地说，在大型设备上记录了误差缓解下的预容错"实用性"。
量子计算用于药物发现的领域正处于变革性时刻，量子模拟能力和人工智能的最新进展表明了实现制药开发中实际量子优势的多条路径。当前量子设备已证明能够模拟约100个量子比特的系统；然而，将该规模映射到实际生物分子系统对于NISQ硬件来说仍然遥不可及，将需要纠错、容错系统。这一成就指向创建氨基酸配置的量子赋能数据库的潜在可能性，这可以显著加速蛋白质结构预测和药物开发过程。这样的数据库不仅将增强我们探索蛋白质构象的能力，还可能作为展示分子建模中量子优势相对于经典方法的基准。
用于蛋白质折叠的量子数据库的开发代表了近期应用的特别有希望的方向。虽然经典数据库存储静态结构信息，但量子数据库可以维护氨基酸配置的完整量子力学描述，包括影响蛋白质折叠路径的关键电子状态和量子相关性。这种量子表示将实现折叠动力学的直接模拟，可能揭示经典方法无法计算访问的中间状态和替代构象。该数据库还可以整合量子误差校正协议以维持存储量子态的保真度，确保药物设计应用中复杂分子配置的可靠访问。通过系统编目氨基酸对及其相互作用的量子态，研究人员可以构建蛋白质结构预测的基本构建块库，可能通过组合这些基本单元来模拟更大的蛋白质片段。
在此量子数据库基础上，大型语言模型与量子计算的新兴协同作用暗示了分子模拟的变革性可能性。最近的工作揭示了量子系统和语言模型基础数学结构之间的意外联系，表明可以利用的更深层次理论联系。语言模型可以通过学习分子状态的有效表示并指导化学空间的探索来增强量子模拟，而量子计算机可以为训练和优化这些模型提供独特能力。这种合作框架可能导致分子模拟的突破性方法，通过结合两种范式的互补优势，可能加速药物发现。
要充分实现这些大规模能力，分布式量子计算架构为扩展药物发现应用提供了有希望的方向。这种方法自然与药物开发的分布式性质一致，其中分子设计和测试的不同方面通常发生在多个站点。量子隐形传态（框注1）协议可以在分布式量子处理器之间实现安全的信息传输，创建作为更大量子计算机集体功能的较小量子系统的网络。这种分布式架构提供了两个显著优势：它为超越单设备限制扩展量子资源提供了途径，以及通过量子加密协议实现安全数据共享。
联邦学习方法与分布式量子计算的整合表明了一个用于协作药物发现的有力框架。本地量子处理器可以执行分子模拟和属性预测，同时通过量子安全联邦学习协议保持数据隐私。中央量子服务器可以聚合来自多个站点的见解，而不会损害敏感信息，受到量子加密原则的保护。这种架构可以使制药公司和研究机构更有效地协作，同时保持对其知识产权和患者数据的严格控制。
随着量子硬件的持续进步，这些互补技术——量子数据库、语言模型增强和分布式量子计算——的整合可以创建一个用于药物发现的强大生态系统。增加的模拟规模、通过语言模型的智能指导以及安全的分布式计算的结合，为在实际药物开发应用中实现量子优势指明了道路。虽然在扩展量子设备和开发稳健的分布式架构方面仍存在重大挑战，但这些技术的融合为转变药物发现过程提供了有希望的方向。
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