摘要：尽管男性和女性的大脑在结构上比差异更为相似，但高分辨率的基因分析揭示了数千种微妙的分子差异。研究人员利用单细胞核RNA测序技术绘制了六个皮层区域的基因活动图谱。
研究发现，虽然性别仅解释了大脑整体变异的一小部分，但超过3,000个基因显示出性别偏向转录。这些基因"偏向"与注意力缺陷多动障碍、精神分裂症和阿尔茨海默病等疾病的危险因素显著重叠，为解释为何这些疾病对不同性别的影响不同提供了生物学线索。
关键发现
- 疾病重叠：许多被识别为"性别偏向"的基因正是与神经精神疾病和神经退行性疾病相关的基因。这表明生物性别可能作为某些遗传风险的"放大器"或"缓冲器"。
- 变异程度小：关键的是，性别仅解释了大脑总变异的极小部分。这些差异是微妙且广泛分布的，而非大范围且局部化的。
- 社会化与生物学：研究人员承认存在一个"鸡与蛋"的问题：这些差异可能源于生物性别，但也可能受到终生社会化和经验的强化。
- 高分辨率映射：通过使用单细胞核RNA测序，研究团队能够观察到传统脑部扫描根本无法检测的个体细胞类型（如神经元与胶质细胞）之间的差异。
来源：美国科学促进会(AAAS)
研究人员报告称，对人类大脑多个区域的单个脑细胞进行的新分析揭示了男性和女性大脑之间基因活动存在微妙但广泛的差异。
这可能有助于解释为何某些精神疾病和神经系统疾病对不同生物性别的影响似乎不同。
大脑中的性别相关变异主要由常染色体基因和性类固醇激素驱动。图片来源：神经科学新闻
按照拥有XY和XX染色体的个体分别定义的男性和女性，在许多精神和神经系统疾病的风险、患病率和进展方面表现出显著差异。
尽管这些差异可能源于生物学和社会影响的相互作用，但它们在不同文化中的一致性以及在发育过程中的可预测时间性表明，大脑中由性别决定的基因转录差异可能起到重要作用。
为了探究这一可能性，Alex DeCasien及其同事对30名成年人（15名男性和15名女性）的组织样本进行了单细胞核RNA测序(snRNA-seq)，对人类大脑中的基因表达进行了高分辨率分析。
他们特别关注了六个皮层区域——其中一些已知在大脑结构上表现出性别差异，而另一些则没有——这使作者能够更精确地比较分子和解剖学变异。
DeCasien等人发现，生物性别仅解释了全脑基因表达变异的一小部分。
然而，分析揭示了超过3,000个基因在至少一个皮层区域中表现出一定程度的性别偏向转录，另有133个基因在所有脑区和细胞类型组合中显示出一致的性别差异。
虽然最强的差异出现在位于性染色体上的基因中，但大多数与性别相关的变异发生在与性染色体无关的常染色体基因中，并主要由性类固醇激素驱动。
值得注意的是，许多显示性别偏向表达的基因与注意力缺陷多动障碍、精神分裂症、抑郁症和阿尔茨海默病等神经精神和神经退行性疾病相关的遗传变异重叠。
Jessica Tollkuhn和Marc Breedlove在一篇相关观点文章中写道："DeCasien等人明确承认，他们在研究中报告的性别相关差异可能源于社会化和经验的差异。"
"如果在出生前就存在基因表达的性别差异，那么可以排除这些社会影响的作用，未来的研究可以解决这个问题。"
关键问题解答：
问：这是否意味着男性和女性拥有"不同"的大脑？
答：不是。研究表明，我们的大脑非常相似。然而，某些基因的活性被略微不同地调节。可以将其比作两台相同的汽车发动机，一台调校为燃油效率，另一台调校为扭矩；它们是同一台机器，但在处理压力和性能方面有独特的方式。
问：这如何解释为什么更多男性患有多动症或更多女性患有阿尔茨海默病？
答：研究发现，与这些疾病相关的基因通常是显示"性别偏向"的相同基因。如果一个对抗阿尔茨海默病的基因在某一性别中自然更活跃，该群体可能对疾病具有更强的"抵抗力"。
问：这些差异是否可能是由我们被抚养的方式造成的？
答：是的。研究人员明确指出，我们的经历和环境可以改变基因表达（表观遗传学）。要证明这些差异纯粹是生物学的，科学家需要在社会影响发挥作用之前，在新生儿的大脑中发现相同的模式。
编辑备注：
- 本文由神经科学新闻编辑编辑。
- 已完整审阅期刊论文。
- 工作人员添加了额外背景信息。
关于这项遗传学和神经科学研究新闻
作者：科学新闻团队
来源：美国科学促进会(AAAS)
联系：科学新闻团队 – AAAS
图片：图片由神经科学新闻提供
原始研究：闭源访问。
《细胞类型分辨率下人类大脑皮层基因表达的性别效应》由Alex R. DeCasien、Pavan Auluck、Siyuan Liu、Ningping Feng、Abdel G. Elkahloun、Qing Xu、Stefano Marenco、Mark R. Cookson和Armin Raznahan撰写，发表于《科学》杂志
DOI:10.1126/science.aea9063
摘要
细胞类型分辨率下人类大脑皮层基因表达的性别效应
引言
与大脑相关的健康结果的性别差异可能是基因表达差异的结果，这可能同时受到性染色体组成和循环激素水平的影响。
原理
目前关于大脑分子性别差异的大部分知识依赖于对整体组织或孤立脑区的研究。我们使用来自15名女性（26至71岁）和15名男性（27至78岁）的169个样本，对成人人类大脑中的转录组性别差异进行了大规模单细胞分析，这些样本跨越六个皮层区域，选择依据是基于体内神经影像学测量的性别偏向体积。
结果
我们发现基因表达的性别效应在皮层区域、细胞类型和基因之间呈现出高度模式化的特征。这些效应在以下情况最为明显：(i)梭状回中的多种细胞类型（与男性偏向体积和性别偏向行为相关）；(ii)跨区域的少突胶质细胞、星形胶质细胞和兴奋性神经元；以及(iii)性染色体和常染色体基因的子集。
超过3000个不同基因表现出性别偏向表达，其中133个基因（119个常染色体基因）在所有区域×细胞类型组合中显示出一致的性别差异。性染色体基因在表达中显示出最大的性别差异，这由保守的X-Y配对基因、某些X和Y连锁基因的细胞类型特异性偏向以及X染色体失活逃逸所驱动——通过我们的单细胞等位基因特异性表达分析，已知逃逸者的名单大幅扩展。
性对常染色体表达的更广泛影响体现在13个核心特征中，这些特征在细胞类型与区域特异性方面各不相同。这些特征：(i)受皮层代谢和层状结构的区域差异影响；(ii)富集于多样化的细胞区室和生物过程；(iii)受性类固醇和X染色体连锁转录因子调控；以及(iv)与性别偏向神经精神和神经退行性疾病中的性别特异性遗传风险因素相关。
结论
本研究大幅推进了人类大脑性别差异知识的广度、深度和精细度，并提供了一个新的开放数据资源以支持未来研究。未来研究需要阐明性别差异在发育过程中何时出现，以及它们在不同人群中是否一致。
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