研究人员调查一种广泛使用的药物时，发现了一个意想不到的细胞过程，可能会干扰早期大脑发育。
一种广泛用于控制癫痫、偏头痛和双相情感障碍的药物长期以来对孕妇患者有严重警告。丙戊酸（valproic acid）已知会增加出生缺陷的风险，但科学家们一直难以确切解释这种损害是如何发生的。新研究通过指出一个干扰早期大脑发育的意外生物过程，提供了更清晰的答案。
在发表于《PLOS Biology》的研究中，法国遗传学与分子细胞生物学研究所（Institute of Genetics and Molecular and Cellular Biology）的Bill Keyes领导的研究团队发现，丙戊酸（VPA）可迫使发育中胚胎的关键细胞进入一种称为"衰老"（senescence）的状态。在这种状态下，细胞停止正常分裂和功能。虽然衰老通常与衰老或身体对损伤的反应有关，但它在早期发育过程中出现可能会破坏重要结构的形成。
这种干扰可能有助于解释在产前接触VPA的儿童中观察到的各种问题。数十年来，医生已记录了数千个此类病例，包括脊柱裂等神经管缺陷、面部异常和心脏畸形。研究还表明，大约三分之一接触该药物的儿童后来会出现认知障碍或被诊断为自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder）。
追踪细胞效应
为调查细胞层面发生的情况，研究团队结合了小鼠实验和使用人类类器官的研究。类器官是在实验室中培育的小型三维发育组织模型。这些模型使研究人员能够详细观察早期大脑发育。他们发现VPA特别影响神经上皮细胞（neuroepithelial cells），这是一群通常会增殖并形成大脑和脊髓的干细胞。这些细胞没有继续生长，而是许多进入了衰老状态，有效地减少了构建健康神经系统所需的细胞库。
研究人员将这一效应追溯到一种名为p19Arf的分子，该分子似乎充当了衰老反应的触发器。当小鼠经过基因改造缺乏p19Arf时，一些最显著的VPA相关效应消失了。这些动物没有发育出小头畸形（microcephaly）——一种头部尺寸减小的状况，并且避免了与自闭症谱系障碍相关的某些基因活动变化。尽管如此，其他异常仍然发生，表明VPA通过多条途径破坏发育。
重新思考发育中的衰老
这些发现突显了胚胎发育中一个鲜为人知的风险因素。细胞衰老传统上是在衰老和癌症预防的背景下研究的，在这些情况下它可以作为一种保护机制。这项研究表明，同一过程在错误时间被激活时，可能会破坏正常发育。
"总体而言，胚胎中衰老的异常激活会干扰发育这一发现，引人入胜地表明它可能也导致我们研究范围之外的发育缺陷。"
该研究的第一作者Muriel Rhinn强调了更广泛的意义："虽然细胞衰老长期以来与衰老和年龄相关疾病有关，但我们现在表明，异常诱导的衰老也可能导致发育缺陷。由于丙戊酸与认知缺陷和自闭症谱系障碍密切相关，这项研究现在引入了与衰老的令人兴奋的联系，支持需要进行额外研究。"
研究人员还在《The FEBS Journal》上发表了一篇后续论文，扩展了这些发现。在该论文中，他们认为失调的细胞衰老可能在发育障碍中发挥更广泛的作用，表明它可能是出生缺陷的一个未被充分认识的驱动因素，而不仅限于与丙戊酸相关的缺陷。
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