大西洋两岸的生物类似药监管格局正在经历重大变革。近期发展表明，可能将不再要求在所有情况下都将临床疗效研究作为审批的必要条件。
美国食品药品监督管理局（FDA）最近批准了一款单克隆抗体（mAb）产品Stelara的生物类似药免除临床研究的要求。据我们所知，这是FDA首次行使《联邦食品、药品和化妆品法》（FDCA）下的豁免权，以减少通常需要用于确立生物相似性的证据。FDA已批准了多款其他Stelara的生物类似药，所有这些都包含至少在一个适应症中证明有效性的临床研究。据我们所知，所有其他已批准的单克隆抗体生物类似药产品都包含至少一项临床疗效研究。
同样，欧洲药品管理局（EMA）发布了一份反思文件，建议可能减少展示生物相似性的数据负担。EMA的反思文件草案提议更加依赖先进的分析和药代动力学数据，在明确定义的条件下可能减少对比较疗效研究的需求。
FDA批准生物类似药临床研究豁免
FDA最近批准了一款Stelara（乌司奴单抗）生物类似药免除临床疗效研究的特定豁免。我们认为这在生物类似药审批中树立了一个重要先例。FDCA通常要求在参比产品获批的至少一个适应症中进行临床有效性证明。单克隆抗体是复杂的重组蛋白，Stelara也不例外。所有先前获批的单克隆抗体生物类似药都需要至少一项III期临床研究。
根据法规，如果生物类似药申请包含以下信息，FDA可以批准该申请：（1）"分析研究，证明该生物产品与参比产品高度相似，尽管临床非活性成分存在微小差异"；（2）"毒性评估"；以及（3）"一项或多项临床研究（包括免疫原性和药代动力学或药效动力学评估），足以证明在参比产品获批的一个或多个适当使用条件下产品的安全性、纯度和效力。"42 USC 262(k)(2)(A)(i)。因此，法规明确要求至少在一个适应症中进行临床有效性证明。然而，法规也规定FDA可以自行决定认为这些必要要素中的任何一项是不必要的。Id. at (k)(2)(A)(ii)。因此，FDA一直有权豁免临床安全性和有效性（安全性、纯度和效力）的证明，或完全豁免临床数据要求，包括药代动力学（PK）、药效动力学（PD）和临床免疫原性。FDA已批准了极少数针对更简单蛋白质的生物类似药，无需进行III期有效性证明，例如非格司亭。但单克隆抗体代表了不同层次的复杂性。
这一决定紧随其他发展而来。今年早些时候，FDA宣布将不再使用动物研究进行毒理学评估。去年，FDA表示将不再要求单独的临床证明来确立生物类似药产品与参比产品的可互换性。FDA局长马蒂·马卡里公开倡导减少监管障碍，包括重新考虑可互换性认定本身，这在历史上一直阻碍了生物类似药的采用。
总而言之，这些发展表明该机构对先进分析和其他方法日益增强的信心，这些方法无需额外的临床研究即可作为确立生物相似性的可靠工具。2025年9月初，FDA发布了最终指南《治疗性蛋白质生物类似药的开发：比较分析评估和其他质量相关考虑行业指南》。该指南允许基于风险的分析，以适当调整可能（或不可能）需要的后续临床研究。这在FDA对非格司亭等更简单生物类似药的先前批准中得到了证明，这些批准仅基于I期免疫原性、PK和PD研究。FDA的方法强调分子表征和临床药理学，而非广泛的临床疗效试验。
然而，将这种方法应用于更复杂的生物制品是一个飞跃。目前尚不清楚这款特定的Stelara生物类似药在审批过程中处于什么位置。数据是否被认为足以在没有临床有效性证明的情况下获得许可，最终将是一个审查决定。目前尚不清楚FDA是否打算支持对其他复杂蛋白质的类似临床试验豁免。
欧盟：EMA既定方法和对生物类似药开发的建议
2025年4月1日，EMA发布了一份反思文件草案，探讨针对生物类似药开发的定制化临床方法，同样强调依赖分析可比性和药代动力学（PK）数据，而非传统的比较疗效研究（CESs）。这种方法旨在简化生物类似药的审批，特别是对于那些比较疗效研究价值有限或面临可行性挑战的产品，例如适应症狭窄或治疗环境复杂的情况。该文件强调了实施这种定制化方法的前提条件、方法和考虑因素。
EMA既定指南（CHMP/437/04）要求生物类似药证明其与参比药品（RMP）具有可比的安全性和有效性，允许存在微小差异，只要这些差异不影响临床安全性、有效性或作用机制（MoA）。历史上，比较疗效研究一直用于解决不确定性并确认临床表现。然而，反思文件建议在特定条件下，如果强大的分析可比性和人体PK数据足以证明相似性，则生物类似药可以在没有比较疗效研究或药效动力学研究的情况下获得批准。
在这种情况下，成功的可比性研究需要以下前提条件：
- 使用最先进的分析方法提供关于生物分子结构和功能属性的详细信息的一整套相关质量属性，这对证明生物类似药候选产品与其参比药品之间的相似性至关重要。
- 对分子作用机制（MoA）的全面了解。
- 可用的功能测定方法，如体外药理学测试、效价测试等。
- 经过验证的生产工艺和控制策略。
- 预先建立的评估方案。
反思文件草案中也概述了不能豁免比较疗效研究的情况，例如当分析方法缺乏灵敏度、作用机制理解不足或结构-功能关系不明确时。例子包括基于细胞的药品和局部应用且全身吸收可忽略的产品，其中PK数据不足以确立生物相似性。在这种情况下，比较疗效研究仍然是解决不确定性的必要手段。
申请人必须证明其数据包充分解决了任何不确定性。比较PK研究与全面的分析比较相结合，仍然是生物类似药开发的关键组成部分。
利益相关者被邀请通过在线欧盟调查，于2025年9月30日前就反思文件提出意见，之后EMA可能会采纳该反思文件并正式实施其确立生物相似性的要求。
这些变化对创新药和生物类似药开发商的意义
如果FDA和EMA更广泛地取消或降低昂贵的疗效研究和转换研究要求，这一转变将改变创新药和生物类似药开发商的产品开发策略，对全球生物类似药市场产生重大影响。
从全球视角来看，FDA和EMA的这一转变将有助于促进全球协调，允许采用更灵活的方法，主要依赖稳健的分析和PK数据，而非广泛的临床疗效试验。这种全球协调将减少临床数据要求的重复，简化多国开发项目，并为更简化的全球审批铺平道路。对于生物类似药开发商而言，这些监管发展有望减少与审批相关的数据负担。消除比较疗效研究和转换研究可以显著降低开发成本，加速审批时间表，实现更快的市场准入，并可能鼓励更广泛的制造商参与。围绕可互换性的潜在监管改革——旨在简化药剂师对生物类似药的替换——可能会通过降低美国生物类似药采用的障碍，从根本上改变竞争格局。
但这种简化可能会以牺牲产品上市前的临床验证为代价。
对于创新药开发商而言，不断变化的监管和竞争环境要求进行战略调整以维持市场地位。尽管许多高收入生物制品在面临生物类似药竞争的情况下仍保持了显著的市场份额，但生物类似药审批的潜在加速以及可互换性认定的潜在改革或取消，威胁将加剧价格压力。创新药企业可能需要：
- 加强知识产权组合，在日益激烈的竞争中捍卫专营权。
- 多元化产品线，减少对个别重磅生物制品的依赖。
- 增加对上市后真实世界证据生成的投资，以证明产品的持续价值和安全性。
- 加强患者支持计划，培养品牌忠诚度并优化治疗依从性。
大西洋两岸的这些生物类似药开发趋势，挑战创新药企业调整其战略，以抓住新兴机遇并减轻这一不断变化的监管环境中的风险。
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