去年年底，在麻省理工学院的一间实验室里，科学家们为人工智能系统布置了一项新任务：从零开始设计潜在抗生素的全新分子。在数月训练后，该算法仅用一两天时间就生成了超过2900万种前所未有的新型分子。
传统药物研发是缓慢而费力的过程，但人工智能正开始改变这一局面。麻省理工学院的这项研究旨在应对日益严峻的抗生素耐药性感染挑战——此类感染每年在全球导致超过百万人死亡。现有抗生素已无法跟上耐药性威胁的发展步伐。
"耐药性病原菌的数量数十年来持续增长，而新抗生素的研发数量却在逐年下降，"麻省理工学院医学工程学教授詹姆斯·柯林斯表示。这项近期发表于《细胞》期刊的研究属于其团队"抗生素-人工智能项目"的一部分，展现了人工智能在医学领域的潜力。
研究团队尝试合成少量化合物后，用其中一种成功清除了小鼠体内的耐药性感染。在研究的另一部分，科学家们采用不同方法生成额外分子，同样在小鼠实验中取得成功——这表明未来或许能为最危险的感染提供完全由人工智能设计的新型药物。
当前挑战
研发新型抗生素的标准方法涉及逐一筛选现有化合物库，或在土壤样本中寻找有潜力的新候选物。自1980年代以来，美国食品药品监督管理局仅批准了数十种新型抗生素，且多数是对已有药物的微小改良。
"过去几十年间，抗生素研发存在明显的发现断层：人们发现的抗生素大同小异，基本都是现有药物的类似物，"柯林斯解释道。制药公司糟糕的经济效益进一步加剧了这一挑战。"研发抗生素的成本与癌症药物或降压药相当，"他指出，"但抗生素通常只需服用一次或数天，而癌症药物或降压药可能需要服用数月、数年甚至终身。每次使用中，抗生素产生的利润也仅为其他药物的零头。"
这意味着，若感染难以治疗的细菌（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA，该菌株对多种药物具有耐药性），可选治疗方案将极为有限。在美国，MRSA每年导致约9000人死亡。
人工智能应用的演进
柯林斯实验室研究抗生素已有约20年历史。初期团队运用机器学习深入理解抗生素作用机制，探索提升现有药物效力的方法。约六年前，他们开始将人工智能作为抗生素发现的平台。
研究者利用人工智能筛选现有化合物库以寻找新型抗生素，由此发现能以新方式对抗感染的分子。衍生非营利机构费尔生物（Phare Bio）正致力于将有前景的候选药物推向市场。该公司计划启动对"哈利辛"（halicin）的临床试验——这种最初于2009年为糖尿病治疗开发的药物，在十年后被柯林斯团队发现具有强大抗生素特性。
最新研究更进一步：不仅筛选现有化合物，更直接创造新分子。科学家采用了两种不同策略：首先，利用已知具有抗菌活性的数百万化学片段库，通过算法将这些片段转化为完整分子；其次，让人工智能在不依赖现有片段的情况下自由设计全新分子。当计算机不断生成新设计时，研究人员可同时处理其他任务。
"分子生成后，我们应用了一系列筛选过滤器来确定优先合成和测试的对象，"实验室高级博士后研究员阿媞·克里斯南表示，"这些步骤耗时数天，包含人工反馈环节——药物化学家手动检查了5000多个候选分子，根据可合成性进行筛选。"
实际合成过程颇具挑战性——人工智能的部分构想过于超前，导致某些分子要么无法制造，要么制造成本过高（随着人工智能进化，此问题将改善）。但研究团队仍成功合成了少量分子：在基于现有分子片段的研究部分，科学家合成了两种候选物，其中一种对耐药性淋球菌表现出极强杀灭效果；在人工智能自由设计分子的部分，他们合成测试了22个样本，最终推进的一种候选物在治疗小鼠MRSA感染的实验中取得成功。目前，实验室的非营利合作伙伴正继续对这两种分子进行更深入测试。
生成式人工智能的新应用
尽管人工智能在药物研发中并非新事物，但生成式人工智能的这一特定应用尚属首次。"据我们所知，这是首个设计出结构完全新颖抗生素候选物的生成式人工智能方法——这些结构在任何商业供应商数据库中均不存在，"克里斯南强调。
药物研发仍是漫长过程，人体临床试验仍需时日。但人工智能显然能在早期发现阶段提供助力，降低成本并提高成功率。"人工智能使我们得以探索远超现有筛选库范围的庞大化学空间，由此为我们开启这些新分子的考量可能，"柯林斯表示。该方法还可拓展至其他药物领域，"我们使用的所有人工智能方法均可轻松延伸至其他疾病治疗领域。"
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