麻省理工学院科学家剥离癌细胞的糖盾
麻省理工学院和斯坦福大学的一个研究团队开发了一种新技术，旨在推动免疫系统攻击肿瘤细胞。该策略旨在帮助癌症免疫疗法在比目前更多的患者身上取得成功。
该研究的核心是一种解除肿瘤可触发的内置"刹车"的方法，这种刹车阻止免疫细胞攻击。这种刹车与称为糖链(glycans)的糖分子有关，这些糖分子位于癌细胞表面。
科学家们发现，使用称为凝集素(lectins)的蛋白质阻断这些糖链可以大大增强针对癌细胞的免疫活性。为了有针对性地实现这一点，他们构建了名为AbLecs的多功能分子，将凝集素与一种能够靶向肿瘤的抗体配对。
"我们创造了一种新型蛋白质治疗药物，可以阻断基于糖链的免疫检查点并增强抗癌免疫反应，"生物工程和化学工程系的Underwood-Prescott职业发展教授Jessica Stark表示。"由于已知糖链在多种肿瘤类型中会抑制对癌症的免疫反应，我们怀疑我们的分子可以为许多癌症患者提供新的、可能更有效的治疗选择。"
Stark同时也是麻省理工学院Koch综合癌症研究所的成员，她作为论文的主要作者领导了这项研究。斯坦福大学化学教授、Sarafan ChEM研究所主任Carolyn Bertozzi担任资深作者。研究结果发表在《自然·生物技术》(Nature Biotechnology)杂志上。
癌症如何利用免疫刹车
癌症治疗的最大目标之一是教会免疫系统识别并消除肿瘤细胞。一类称为检查点抑制剂(checkpoint inhibitors)的主要免疫治疗药物通过中断两种蛋白质PD-1和PD-L1之间的相互作用来发挥作用。通过阻断这种连接，这些药物移除了肿瘤用来阻止T细胞等免疫细胞杀死癌细胞的刹车。
针对PD-1/PD-L1通路的检查点抑制剂已经获得多种癌症的批准。对一些人来说，它们可以产生持久的缓解。然而，对许多人来说，它们提供的益处很少甚至完全没有。
由于这一差距，研究人员正在寻找肿瘤抑制免疫系统的其他方法。一个有希望的靶点涉及肿瘤糖链与免疫细胞受体之间的相互作用。
Siglecs、唾液酸和基于糖的检查点
糖链出现在几乎所有活细胞上，但癌细胞通常携带健康细胞上找不到的版本。许多这些肿瘤特异性糖链包含一种称为唾液酸(sialic acid)的糖基块。当唾液酸附着在免疫细胞上的凝集素受体时，它们可以启动免疫抑制通路。识别唾液酸的凝集素称为Siglecs。
"当免疫细胞上的Siglecs与癌细胞上的唾液酸结合时，它会抑制免疫反应。它阻止该免疫细胞被激活以攻击和摧毁癌细胞，就像PD-1与PD-L1结合时发生的情况一样，"Stark表示。
到目前为止，尽管已探索了许多方法，但还没有获批的药物直接靶向Siglec-唾液酸相互作用。一个想法是创造与唾液酸结合并阻断其与免疫细胞接触的凝集素。但由于凝集素通常结合不够强，无法在癌细胞表面大量积累，这一方法遇到了困难。
AbLecs结合抗体和凝集素
为解决这个问题，Stark和她的团队使用抗体作为递送载体，将更多凝集素带到肿瘤处。抗体部分靶向癌细胞，一旦到达，附着的凝集素就可以结合唾液酸。这阻断了唾液酸与免疫细胞上的Siglec受体结合，从而解除了免疫刹车，使包括巨噬细胞和自然杀伤(NK)细胞在内的免疫细胞能够攻击肿瘤。
"这种凝集素结合域通常具有相对较低的亲和力，因此你不能单独将其用作治疗药物。但是，当凝集素域与高亲和力抗体连接时，你可以将其带到癌细胞表面，在那里它可以结合并阻断唾液酸，"Stark表示。
在细胞和小鼠中测试的即插即用设计
在这项研究中，研究人员使用曲妥珠单抗(trastuzumab)构建了一种AbLec，这是一种与HER2结合并被批准用于治疗乳腺癌、胃癌和结直肠癌的抗体。为了创建AbLec，他们用凝集素替换了抗体的一条臂，选择Siglec-7或Siglec-9。
在培养细胞的实验室实验中，这种AbLec改变了免疫细胞的行为，促使它们攻击并杀死癌细胞。
该团队还在经过基因改造表达人类Siglec受体和人类抗体受体的小鼠中测试了AbLecs。在给小鼠注射形成肺转移的癌细胞后，用AbLec治疗导致肺转移比单独使用曲妥珠单抗治疗更少。
研究人员还证明了该方法是灵活的。他们可以更换不同的肿瘤靶向抗体，如靶向CD20的利妥昔单抗(rituximab)，或靶向EGFR的西妥昔单抗(cetuximab)。他们还可以交换凝集素部分以靶向其他免疫抑制糖链，或使用靶向PD-1等检查点蛋白的抗体。
"AbLecs确实是即插即用的。它们是模块化的。你可以想象更换不同的诱饵受体域来靶向凝集素受体家族的不同成员，你也可以更换抗体臂。这很重要，因为不同类型的癌症表达不同的抗原，你可以通过改变抗体靶点来应对，"Stark表示。
下一步和资金
Stark、Bertozzi和同事们成立了一家名为Valora Therapeutics的公司，以开发主要的AbLec候选药物。他们计划在未来两到三年内开始临床试验。
该工作的部分资金来自Burroughs Wellcome Fund科学界面职业奖、癌症免疫治疗学会Steven A. Rosenberg学者奖、V Foundation V学者奖、美国国家癌症研究所、美国国家普通医学科学研究所、默克发现生物技术SEEDS奖、美国癌症学会博士后奖学金以及Sarafan ChEM-H界面博士后种子奖。
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