关键要点
- 使用循环肿瘤DNA(ctDNA)的液体活检可优化新辅助治疗后残留肿瘤负荷患者的危险分层，为治疗决策提供依据。
- 在抵抗性肿瘤中，ctDNA阴性状态与病理完全缓解相似的生存结果相关，表明可能有减少治疗强度的空间。
- 早期ctDNA清除预示着良好的治疗反应，适用于各种受体亚型和治疗方案。
- 在抵抗性肿瘤中无法检测到ctDNA可能表明具有较低转移潜能的生物学表型，支持采用不太激进的治疗策略。
I-SPY2试验(NCT01042379)的数据发表在《自然通讯》杂志上，表明液体活检可以优化对新辅助治疗(NAT)后具有显著残留肿瘤负荷(RCB)患者的危险分层。研究表明，保持ctDNA阴性的抵抗性肿瘤患者取得的生存结果与病理完全缓解患者相当，这可能为减少治疗强度开辟新途径。
"使用ctDNA优化NAT抵抗性肿瘤的危险分层，并了解这些肿瘤中的ctDNA释放情况，可以指导治疗决策，预防或延迟转移性复发，"加州大学旧金山分校的首席作者Mark Jesus M. Magbanua博士及其同事写道。
优化抵抗性疾病中的预后评估
病理完全缓解(pCR)，即RCB-0，是良好长期预后的既定预测指标，尤其是在HER2阳性和三阴性乳腺癌(TNBC)中。然而，约50%的患者对NAT表现出抵抗性，表现为中度(RCB-II)或广泛(RCB-III)的残留疾病。
目前的临床分期对这一抵抗性群体的预后预测效果不佳；仅有15%至30%的NAT抵抗性肿瘤患者在3年内出现转移性复发。为解决这种异质性，研究人员分析了723名高风险早期乳腺癌患者的血浆样本，这些患者参加了多中心I-SPY2平台试验。他们使用Signatera检测（一种基于肿瘤信息的个性化ctDNA检测方法）在治疗前(T0)、治疗3周后(T1)、治疗12周后(T2)以及手术前NAT后(T3)检测患者特异性变异。
分析显示，ctDNA状态是转移性复发的有力独立预测因子。在具有NAT抵抗性肿瘤(RCB-II和RCB-III)的患者中，NAT后ctDNA阴性的患者与ctDNA阳性患者相比，3年远处无复发生存率(DRFS)显著更高：
- RCB-II：ctDNA阴性患者的DRFS为88%，而ctDNA阳性患者为57%（调整后的HR为0.29；P=0.001）
- RCB-III：ctDNA阴性患者的DRFS为83%，而ctDNA阳性患者为22%（调整后的HR为0.14；P<0.001）
此外，早期清除ctDNA（第3周或第12周）的抵抗性肿瘤患者3年DRFS率显著更高（分别为91%和92%），相比之下未清除ctDNA的患者仅为35%。
治疗反应的早期预测
该研究还评估了ctDNA动态变化在预测治疗反应方面的效用。早在第3周(T1)清除ctDNA就与在所有受体亚型中实现良好反应(RCB-0/I)显著相关。
这一预测能力对接受靶向治疗和免疫治疗的患者同样适用。在接受紫杉醇联合曲妥珠单抗（赫赛汀）和帕妥珠单抗（帕捷特）治疗的HER2阳性疾病患者中，早期ctDNA清除与较低的中位RCB评分相关（P<0.001）。在使用免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗（可瑞达）或度伐利尤单抗（英飞凡））治疗的HR阳性/HER2阴性和TNBC亚型患者中也观察到类似结果。
生物学意义
值得注意的是，尽管肿瘤负荷高，但不到20%的NAT抵抗性肿瘤患者在NAT后ctDNA呈阳性。为调查这是由于检测限制还是肿瘤突变谱的变化，研究人员对匹配的肿瘤组织进行了连续突变分析。
他们发现，ctDNA检测跟踪的患者特异性变异在94%的配对样本的残留肿瘤组织中得以保留。这表明抵抗性肿瘤中无法检测到ctDNA可能是由于释放量低，这可能表征了一种具有较低转移潜能的生物学表型。
临床相关性
这些发现支持将液体活检整合到新辅助治疗范式中。对于RCB-II/III且ctDNA阳性的患者，高复发风险值得考虑加强治疗。相反，抵抗性肿瘤中无法检测到ctDNA似乎与不太激进的生物学特性相关，可能允许采用降级治疗策略，使患者免受不必要的毒性影响。
"我们的目标是将ctDNA与影像学和病理学评估相结合……以改善NAT的早期反应预测，"作者总结道。
关于该研究
I-SPY2试验是一项干预性2期研究，旨在通过术前MRI以及组织和血液样本识别早期反应标志物，从而推进个体化医学。该研究正在评估新型药物与标准化疗序贯使用的疗效。如果某种治疗策略在任何生物标志物特征中显示改善疗效的可能性较低，则该策略将从研究中剔除，而新药物将继续进入研究。
该研究计划招募5000名II至III期乳腺癌患者，目前正在加州大学旧金山分校、南加州大学和希望之城癌症中心进行招募。
参考文献 1. Magbanua MJM, Manon NA, Wolf DM, et al. Circulating tumor DNA refines risk stratification of neoadjuvant therapy-resistant breast tumors. Nat Commun. 2025;16:9945. doi:10.1038/s41467-025-65432-5【全文结束】
