马萨诸塞州剑桥市——麻省理工学院的工程师们开发出一种新方法来增强mRNA疫苗对T细胞的反应——这一进展可能带来更强大的癌症疫苗和对传染病更强的防护能力。
大多数疫苗通过激活抗原呈递细胞（如树突状细胞）来产生既能靶向疫苗抗原的抗体和T细胞。在这项研究中，研究人员使用一种新型疫苗佐剂（一种有助于刺激免疫系统的物质）来增强T细胞反应。这种新型佐剂由编码基因的mRNA分子组成，这些基因可以启动免疫信号通路并促进超强的T细胞反应。
在小鼠研究中，这种mRNA编码的佐剂使免疫系统能够完全清除大多数肿瘤，无论是单独使用还是与肿瘤抗原一起递送。该佐剂还增强了对流感和新冠疫苗的T细胞反应。
"当这些佐剂mRNA包含在疫苗中时，靶向抗原的T细胞数量显著增加。这些T细胞在免疫反应中起着重要作用，协助清除病毒感染的细胞，或在癌症情况下杀死癌细胞，"麻省理工学院化学工程系教授、麻省理工学院科赫综合癌症研究中心和医学工程与科学研究所成员Daniel Anderson说道。
Anderson和哈佛医学院及麻省总医院的助理教授Christopher Garris是这项研究的高级作者，该研究今天发表在《自然·生物技术》杂志上。论文的主要作者是Akash Gupta（前科赫研究所研究科学家，现任休斯顿大学助理教授）、Kaelan Reed（麻省理工学院研究生）和Riddha Das（哈佛医学院和麻省总医院的研究员）。麻省理工学院David H. Koch研究所教授Robert Langer以及麻省总医院和哈佛医学院放射学与系统生物学教授Ralph Weissleder也是作者。
更强大的疫苗
刺激人体免疫系统攻击肿瘤的疫苗在临床试验中显示出前景，少数已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于某些癌症。在一些患者中，这些疫苗能引发强烈反应，但在其他患者中，弱反应则无法杀死癌细胞。
麻省理工学院-麻省总医院团队希望找到一种方法使这些免疫反应更强大。一种方法是与疫苗一起递送称为细胞因子的免疫刺激分子。然而，细胞因子可能会过度刺激免疫系统，导致潜在的严重副作用。
作为一种替代方法，研究人员决定递送编码两个基因IRF8和NIK的mRNA链，这两个基因参与抗原呈递，可以将免疫细胞切换到更活跃的状态。
NIK是一种激活参与免疫和炎症的信号通路的酶，而IRF8是一种转录因子，有助于编程树突状细胞，特别是称为cDC1的子集，这些细胞在激活T细胞方面特别有效。这些抗原呈递细胞可以消化外来抗原并将它们呈递给T细胞，刺激T细胞针对抗原发起免疫反应。
"Gupta说："我们看到树突状细胞开始向更cDC1表型转变，这是最重要的树突状细胞表型，可以产生更强的T细胞反应。"
研究人员将mRNA包装在脂质纳米颗粒中，类似于用于递送mRNA新冠疫苗的颗粒，但化学成分不同，这促进了它们在静脉注射后递送到脾脏。
在脾脏内，这些颗粒遇到抗原呈递细胞，包括树突状细胞。在24小时内，这些细胞开始表达IRF8和NIK，这两条通路都有助于驱动树突状细胞成熟并被激活，使它们能够启动抗肿瘤反应。
在几天到一周内，T细胞群体会扩大。这些T细胞与其他免疫细胞如自然杀伤（NK）细胞一起，可以识别并攻击肿瘤。
"Das说："大多数癌症免疫疗法依赖外部信号来激活免疫细胞。我们采取不同的方法——通过靶向免疫细胞内部的信号机制从内部重新编程免疫细胞，从而实现更强大和持久的抗肿瘤反应。"
更强的T细胞
研究人员在几种癌症小鼠模型中测试了免疫重塑mRNAs，包括侵袭性膀胱癌、结肠癌、黑色素瘤和转移性肺癌。在几乎所有这些小鼠中，注射的mRNA刺激了强烈的T细胞反应，显著减缓了肿瘤生长，在许多情况下完全清除了肿瘤。即使小鼠没有接受针对特定癌症抗原的疫苗，这种情况也会发生。当它们接受了疫苗时，反应甚至更强。
"Anderson说："我们证明，通过激活免疫系统，即使不包含抗原，你也可以通过这些佐剂获得抗癌反应。然而，疫苗中含有佐剂的癌症特异性抗原进一步改善了反应。"
mRNA佐剂还增强了对称为检查点阻断抑制剂的免疫治疗药物的免疫反应。这些药物通过解除肿瘤细胞对T细胞施加的刹车来发挥作用，已获得FDA批准用于治疗几种癌症。这些药物并非对所有患者都有效，但研究人员表示，将它们与mRNA疫苗佐剂结合可能提供一种使其更有效的方法。
"Garris说："实体瘤的微环境通常对T细胞不利，是有效免疫治疗的主要障碍。我们发现，用这些佐剂进行免疫重塑创造了T细胞允许的环境并促进肿瘤排斥。"
研究人员还探索了他们的新佐剂是否能增强对病毒感染疫苗接种的免疫反应。当他们将mRNA颗粒与新冠或流感疫苗一起递送时，他们发现疫苗在小鼠中产生了10至15倍更强的T细胞反应。
研究人员现在计划在更多的动物模型中测试这种方法，希望将其开发用于癌症和传染病。
"Anderson说："虽然我们工作的老鼠系统与人类之间存在差异，但我们乐观地认为这些佐剂将在人类身上发挥作用，并可能改善一系列不同的疫苗。"
这项研究由赛诺菲（Sanofi）、美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）、癌症纳米医学Marble中心和美国国家癌症研究所的科赫研究所支持（核心）拨款资助。
【全文结束】
