摘要
目的：一些患者对慢性阻塞性肺疾病急性加重（ECOPD）的初始治疗没有反应，导致需要更换抗菌药物或进行高级治疗的治疗失败。如果能够在治疗开始时准确识别出高风险治疗失败的患者，则可以提供适当的治疗。因此，本研究考察了ECOPD患者初始治疗失败的相关因素。
患者和方法：我们进行了一项涉及因ECOPD入院患者的队列研究。主要结果是初始治疗失败，定义为ECOPD治疗强化与院内死亡率的复合指标。通过单变量和多变量分析确定与初始治疗失败相关的因素。
结果：分析包括152名患者的数据，平均年龄为76±8岁；其中81%为男性患者。共有26名（17%）患者出现治疗失败，其中包括9名更换抗菌药物的患者，2名因未改善或症状加重而接受额外无创正压通气治疗的患者，1名接受额外有创正压通气治疗的患者，以及14名在医院死亡的患者。通过多变量分析，家庭氧疗（比值比，5.335；95%置信区间，[1.542–18.457]），嗜中性粒细胞计数≥7000个细胞/μL（3.550；[1.007–12.519]），和酸血症（3.129；[1.009–9.698]）是与治疗失败显著相关的因素。在接受窄谱抗生素作为初始抗菌治疗的患者中，接受家庭氧疗的患者治疗失败率显著高于未接受家庭氧疗的患者。
结论：家庭氧疗、高嗜中性粒细胞计数和入院时的酸血症是治疗失败的风险因素。特别是接受家庭氧疗的患者在使用窄谱抗生素时治疗失败的风险更高。
引言
慢性阻塞性肺疾病急性加重（ECOPD），例如症状增强，需要额外的治疗才能稳定管理。需要住院的ECOPD发生在15-31%的慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中。ECOPD住院患者的院内死亡率为2.6%-20.1%，因此需要住院的ECOPD预后较差。
抗菌药物、支气管扩张剂和类固醇是ECOPD的基本治疗方法。然而，也存在初始治疗不成功的情况。在这种情况下，可能需要更换抗菌药物，需要高级医疗护理如通气或重症监护病房（ICU）管理，或者可能出现院内死亡。在入院三天和七天评估时，初始治疗失败率分别为10%和15%。如果在初始治疗开始时能够识别出高风险初始治疗失败的患者，则他们可能会接受适当的治疗。
许多研究报道了与ECOPD期间院内死亡率和再入院相关的因素和并发症。各种结果被用来评估ECOPD患者的治疗效果。加强治疗的复合结果，包括抗菌药物更换和通气管理，以及院内死亡率，是评估ECOPD治疗效果的高共识结果。利用复合结果的研究可以揭示影响初始治疗效果的因素以及导致死亡的因素，从而改善ECOPD的治疗。然而，很少有报告检查了ECOPD住院患者初始治疗后的抗菌药物更换、通气管理和院内死亡率的复合结果相关因素。
因此，为了在初始治疗开始时选择高风险治疗失败的患者，本研究考察了ECOPD住院患者初始治疗失败的相关因素。
方法
研究设计
本研究是一项基于病历回顾和风险因素探索性分析的队列研究。
患者
这项观察性研究纳入了2013年1月1日至2019年12月31日期间因ECOPD入住昭和医科大学医院过敏学和呼吸内科的患者。呼吸科专家根据日本呼吸学会慢性阻塞性肺病管理指南诊断患者患有COPD和ECOPD。COPD的诊断标准包括长期吸烟等暴露因素、支气管扩张剂后一秒用力呼气量（FEV1）与用力肺活量比值<0.7，并排除其他可能导致气流阻塞的疾病。ECOPD的特点是呼吸急促、咳嗽和痰液分泌增加，以及胸闷的出现或加剧，这需要改变疗法。
伦理
本研究是根据《赫尔辛基宣言》的原则进行的。本研究得到了昭和医科大学药学院伦理委员会的批准（编号：373），该委员会因研究性质放弃了知情同意的要求。患者在昭和医科大学医院网站上被告知他们可以选择退出将其数据用于研究目的。为保护个人隐私，数据经过处理使个人无法被识别，然后适当地用于研究。
治疗
呼吸科专家根据日本呼吸学会慢性阻塞性肺病诊断和治疗指南，在住院期间使用抗菌剂、支气管扩张剂和皮质类固醇的ABC方法治疗患者。
数据收集
从病历中收集以下患者信息：年龄、性别、体重、身体质量指数（BMI）、吸烟史、包年数、合并症（支气管扩张、心力衰竭、糖尿病和哮喘）、FEV1（%预测值）、全球慢性阻塞性肺病倡议（GOLD）等级（GOLD 1: FEV1 ≥80%， GOLD 2: 79% ≥FEV1 ≥50%， GOLD 3: 49% ≥FEV1 ≥30%， GOLD 4: 30% >FEV1）、过去一年因ECOPD住院情况，以及稳定期COPD接受的治疗（家庭氧疗、吸入性皮质类固醇、长效毒蕈碱拮抗剂和长效β2激动剂）。哮喘根据指南诊断。合并症包括在其他医院诊断的疾病。
还收集了以下患者入院时的数据：呼吸困难、呼吸频率、心率、收缩压、舒张压、体温、SpO2、动脉血气分析数据（pH、PaCO2、PaO2、HCO3−）和血液检测结果（白细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞计数、血红蛋白、白蛋白、C反应蛋白、血糖、肌酐、估算肾小球滤过率、血尿素氮、钠、钾和氯水平）。
住院期间获得的数据包括接受的ECOPD治疗（抗生素、支气管扩张剂、皮质类固醇和机械通气）、重症监护病房入院情况和住院时间。收集了初始皮质类固醇剂量和皮质类固醇剂量增加情况。皮质类固醇剂量用泼尼松当量表示，如下：泼尼松（4毫克）=甲泼尼龙（5毫克）=氢化可的松（20毫克）=倍他米松（0.6毫克）。
结果
主要结果是初始治疗失败，定义为ECOPD治疗强化与院内死亡率的复合指标。初始治疗定义为入院后24小时内开始的ECOPD治疗。治疗强化定义为从窄谱抗生素切换到广谱抗生素，并因症状恶化未改善而增加无创机械通气（NPPV）或有创机械通气（IPPV）。窄谱抗生素，包括静脉注射头孢曲松、左氧氟沙星和舒巴坦/氨苄西林，被定义为轻度病例住院治疗时推荐的抗菌药物。广谱抗生素，静脉注射哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南、多利培南、头孢吡肟和头孢他啶，被定义为重度病例推荐的抗菌药物。皮质类固醇剂量增加不包括在治疗失败中，因为患者特征被认为是不同的。
统计分析
样本量
我们计算得出，检测比值比（OR）为2.0，功效为80%，显著性水平为0.05，所需样本量为131名患者，使用逻辑回归模型，并假设初始治疗失败率为15%，基于先前的研究。
定义
连续变量根据临床定义进行分类。根据世界卫生组织的定义，患者根据BMI（体重不足，18.5 kg/m²）和血红蛋白水平（贫血，男性<13 g/dL，女性<12 g/dL）的临界值分为两组。根据ECOPD表型标记物的定义，患者根据嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞计数的临界值2%和7000个细胞/μL分别分为两组。根据其他的血液检测结果，患者根据日本临床实验室标准委员会建立的临床实验室值参考范围的上限和/或下限分为两组或三组。患者根据中位年龄（77岁）分为两组。
初始治疗失败的风险因素
连续数据表示为平均值±标准差或中位数（最小值-最大值），分类数据表示为数量和百分比。使用卡方检验或Fisher精确检验比较有和无治疗失败的患者之间的分类变量。使用单变量分析中的显著因素进行多变量逻辑回归分析。这些因素之间没有相关性。使用逐步选择法识别与ECOPD患者初始治疗失败相关的因素。P<0.05被认为具有统计学意义。所有统计分析均使用SPSS软件版本28（IBM，东京，日本）进行。缺失值未进行填补。
抗菌药物与风险因素的关系
为了深入了解抗菌药物的选择，我们评估了每种用于初始治疗的抗菌药物类型对治疗失败的贡献因素。抗菌药物被分为两类：窄谱和广谱。我们根据患者接受的抗菌药物类型对他们进行分层，并使用卡方检验或Fisher精确检验评估多变量分析确定的治疗失败因素与结果之间的关联。
结果
患者
表1展示了患者特征。在162名患者中，排除了10名患者；最终分析中包括了152名患者的数据。平均年龄为76±8岁，123名（81%）为男性患者。支气管扩张、心力衰竭、糖尿病和哮喘患者的比率分别为2%、16%、20%和23%。GOLD 3级或以上患者为82名（61%）。35例（23%）在过去一年中有因ECOPD住院的历史。55名（36%）患者在稳定期COPD中接受了家庭氧疗。平均pH值和嗜中性粒细胞计数分别为7.383±0.103和8.2±4.7（×10³个细胞/μL）。作为ECOPD的初始治疗，135名（89%）、144名（95%）和138名（91%）患者分别接受了抗菌药物、支气管扩张剂和皮质类固醇。所有患者均接受了抗菌药物、支气管扩张剂或皮质类固醇。
| 表1 因慢性阻塞性肺疾病急性加重（ECOPD）住院患者的特征
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结果
26名患者（17%）出现治疗失败，其中包括9名更换抗菌药物的患者，2名因症状未改善或恶化而接受额外无创正压通气（NPPV）的患者，1名接受额外有创正压通气（IPPV）的患者，以及14名在医院死亡的患者。治疗失败的中位时间为8天（范围，1-58天），住院时间的中位数为11天（范围，1-163天）。在138名患者中，分别有4名患者在第2、4、5和9天需要增加皮质类固醇剂量。这4名患者中有2名在医院死亡。
| 表2 住院期间评估的慢性阻塞性肺疾病急性加重（ECOPD）临床结果
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有和无治疗失败患者的比较
表3比较了有和无治疗失败患者的特征。低BMI（58% vs 33%，P=0.017）、过去一年内因ECOPD住院历史（42% vs 19%，P=0.010）、稳定期COPD的家庭氧疗（65% vs 30%，P=0.001）、酸血症（52% vs 26%，P=0.014）、高碳酸血症（71% vs 44%，P=0.018）、高嗜中性粒细胞计数（77% vs 51%，P=0.015）、低血红蛋白（62% vs 36%，P=0.017）、低白蛋白（50% vs 28%，P=0.037）、高钾（20% vs 7%，P=0.044）和低氯水平（73% vs 51%，P=0.038）的比例在非治疗失败组中显著高于治疗失败组。支气管扩张、心力衰竭、糖尿病、哮喘和COPD严重程度与治疗失败无显著关联。
| 表3 住院慢性阻塞性肺疾病急性加重（ECOPD）患者治疗失败与无治疗失败患者特征的比较
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初始治疗失败的风险因素
逻辑回归分析显示，初始治疗失败的因素是稳定期COPD的家庭氧疗（比值比，5.335；95%置信区间[CI]，1.542–18.457；P=0.008）、高嗜中性粒细胞计数（≥7000个细胞/μL）（比值比，3.550；95% CI，1.007–12.519；P=0.049）和酸血症（比值比，3.129；95% CI，1.009–9.698；P=0.048）。
| 表4 住院慢性阻塞性肺疾病急性加重（ECOPD）患者初始治疗失败风险因素的多变量分析
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抗菌药物与风险因素的关系
总体而言，初始治疗使用的抗菌药物类型与治疗失败无显著关联。在接受窄谱抗生素作为初始抗菌治疗的患者群体中，接受家庭氧疗的患者治疗失败率显著高于未接受家庭氧疗的患者（69% vs 24%，P<0.001）。在使用广谱抗生素的患者中，嗜中性粒细胞计数（≥7000个细胞/μL）与治疗失败显著相关。此外，接受家庭氧疗的患者倾向于从窄谱抗生素切换到广谱抗生素。
| 表5 抗菌药物与风险因素的关系
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| 表6 窄谱抗生素组风险因素与抗生素更换的关系
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讨论
在这项研究中，我们发现稳定期COPD的家庭氧疗、高嗜中性粒细胞计数（≥7000个细胞/μL）和酸血症是因ECOPD住院患者初始治疗失败的相关因素。特别是接受家庭氧疗的患者在使用窄谱抗生素时治疗失败的风险更高。据我们所知，这是首次识别与抗菌药物更换、治疗强化和院内死亡复合结果相关的因素的研究。这些因素可能是选择初始治疗高风险治疗失败患者的重要指标。考虑到治疗失败可能性的治疗可能会在具有这些因素的患者中迅速强化治疗。
家庭氧疗用于那些在稳定状态下呼吸功能下降并伴有低氧血症的COPD患者。即使是在急诊室运送来的患者中，也可以确认是否有家庭氧疗，而且这一信息是客观的，不依赖于患者的主观抱怨。在这项研究中，家庭氧疗与入院时的高碳酸血症相关（r=0.37，P<0.0001）。因此，接受家庭氧疗的患者可能由于其稳定期呼吸功能受损和恶化的严重性，在初始治疗后死亡或需要进一步治疗。据报道，长期氧疗的使用在住院死亡患者组中约为生存者的两倍，这与本研究的结果一致。因此，家庭氧疗的存在与否是一个多功能且有用的治疗失败指标，包括院内死亡。
中性粒细胞增多的一个原因是细菌感染。在需要住院治疗的严重ECOPD患者中，中性粒细胞增多的患者比嗜酸性粒细胞增多的患者有更高的ICU入院率和院内死亡率。在这项研究中，中性粒细胞增多患者的院内死亡率也高于嗜酸性粒细胞增多的患者（18.3% [15/82] vs 3.8% [1/26]）。此外，在ECOPD患者中，嗜中性粒细胞计数越高，FEV1越低，病情越严重。因此，患有细菌感染的患者可能发展为严重的疾病，伴随呼吸功能下降，并且在初始治疗后可能有不良结果。
酸血症反映了ECOPD的严重程度。除了慢性呼吸功能障碍外，酸血症还代表一种肾脏补偿无法覆盖的状态，要么是因为由于感染或其他因素引发的严重高碳酸血症导致的肺泡通气不足，要么是因为肾功能受损。酸血症是院内死亡率的预测因子，这与本研究的结果一致。酸血症也是ECOPD患者住院时间延长的重要相关因素。因此，入院时酸血症的存在是一个多功能且有用的治疗失败预测因子，包括院内死亡。
在接受家庭氧疗的患者中，使用窄谱抗菌药物与高治疗失败风险和高可能性切换到广谱抗菌药物相关。因此，在接受家庭氧疗的患者中，选择广谱抗生素作为初始抗菌药物可能会降低治疗失败的风险。据报道，在入院时嗜中性粒细胞计数高的患者中使用广谱抗生素与高治疗失败风险相关。这可能反映了一个事实，即广谱抗生素被选择用于重症患者的初始治疗。
在这项研究中，结果定义为抗菌药物更换、治疗强化和院内死亡的复合指标。在需要住院治疗的ECOPD患者中，相对轻度或低风险发生铜绿假单胞菌感染的患者接受氧疗、支气管扩张剂和类固醇，加上窄谱抗菌剂作为初始治疗。如果初始治疗无效，患者将切换到具有抗铜绿假单胞菌活性的广谱抗菌剂。如果这种改变或初始使用抗铜绿假单胞菌抗菌药物无效，患者可能需要额外的机械通气和ICU管理，或者可能导致院内死亡。因此，复合结果是综合评估需要住院治疗的相对轻度至重度ECOPD患者治疗效果的指标。由于需要治疗各种严重程度的ECOPD患者，检查与这些复合结果相关因素具有重要的临床意义。此外，这将允许检查影响初始抗菌药物治疗效果的因素。在具有这些因素的患者中，同时考虑治疗失败可能性的治疗将会迅速强化。这些发现有望提高ECOPD治疗的整体成功率。
尽管已有研究检查了住院期间死亡的相关因素，但关于ECOPD住院患者治疗失败因素的报告仍然有限。之前使用复合结果的研究仅限于根据推荐的抗菌药物和类固醇使用持续时间分析住院后七天内的结果。相反，据报道，ECOPD患者的平均住院时间是10-16天。此外，住院期间可能发生复发，延长住院时间。由于七天不足以评估住院期间的结果，因此本研究分析了整个住院期间的结果。
先前的研究报告称，支气管扩张、心力衰竭、糖尿病和哮喘的共存与COPD的不良预后和因COPD恶化的再入院有关。然而，在本研究中，这些并发症与因COPD恶化住院患者初始治疗失败无显著相关性。结果差异的原因被认为是由于结果的不同。
本研究有三个局限性。首先，我们没有评估稳定期自我报告的症状或疾病分级是否与治疗失败相关。由于10%的病例没有GOLD分级数据，我们没有使用多变量分析来分析疾病分级的影响。此外，自我报告的症状如改良的医学研究委员会呼吸困难量表或COPD评估测试，这些都是住院期间ECOPD死亡率的预测因子之一，但在病历中很少记录。其次，我们无法充分调查外周血嗜酸性粒细胞计数的参与情况。几份报告指出，低嗜酸性粒细胞计数是住院死亡率的预测因子。本研究未显示低嗜酸性粒细胞计数与治疗失败之间的关联，这可能受到嗜酸性粒细胞计数缺乏率为32%的影响。第三，患者数量较少。因此，一些发现可能只是巧合。需要进一步的研究来开发预测模型并将本研究的发现应用于临床实践。
结论
本研究确定了稳定期COPD的家庭氧疗、酸血症和高嗜中性粒细胞计数（≥7000个细胞/μL）作为住院ECOPD患者初始治疗失败的因素。这些因素可能是选择初始治疗高风险治疗失败患者的重要指标。此外，在接受家庭氧疗的患者中，选择广谱抗菌药物作为初始治疗可能会降低治疗失败的风险。需要大规模前瞻性研究来验证这些发现。
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