即使炎症消退后，结肠干细胞也能保留一种隐藏的分子记忆，这种记忆会增加日后肿瘤生长的可能性，为慢性炎症性疾病与癌症风险之间的联系提供了新的机制性解释。
在一项近期发表于《自然》期刊的研究中，研究人员探讨了慢性结肠炎在炎症性疾病小鼠模型中的“表观遗传记忆”（影响及持续时间）。该研究利用高分辨率单细胞追踪技术对结肠干细胞进行分析，发现这些细胞在小鼠模型炎症消退后仍能保留炎症的表观遗传记忆超过100天。
研究进一步开发了一种新型的SHARE-TRACE检测方法，以探究这些现象的机制。SHARE-TRACE结果显示，这种记忆保留是由激活蛋白1（AP-1）转录因子活性的上调及相应的染色质可及性增加所驱动的，从而使结肠干细胞在遭遇致癌突变后更容易形成肿瘤。
总之，这些发现有助于解释为什么炎症性肠病（IBD）患者即使处于缓解期，其结直肠癌风险仍然较高。
慢性结肠炎与结直肠癌发展的关联
数十年的临床记录已证实，溃疡性结肠炎的持续时间和严重程度与患者患结直肠癌（CRC）的风险直接相关。虽然部分风险可归因于结肠炎引起的炎症应激可能增加自发突变率，但研究人员假设，细胞的可塑性（表型和表观基因组）改变可能会加剧结直肠癌风险。
新兴研究表明，结肠干细胞可能是结直肠癌的起源细胞。由于这些前体细胞寿命长，并且每隔几天就要负责再生整个上皮组织，它们现在被认为是储存过去环境刺激“记忆”的理想候选者。然而，此前这些过程的分子机制尚不为人知。
小鼠模型与SHARE-TRACE方法
本研究旨在通过使用慢性结肠炎小鼠模型（小鼠品系000664和0355169）来填补这一机制空白。该模型通过反复暴露于1–1.5%的葡聚糖硫酸钠来诱导慢性结肠炎。
研究特别分析了三种慢性结肠炎状态：急性损伤（一个DSS周期）、慢性损伤（三个周期）和恢复期（102天）。检测方法包括：
- SHARE-TRACE：一种新型的改良版高通量ATAC与RNA表达同步测序技术，整合了克隆谱系追踪与转录组和表观基因组分析，从而实现单细胞水平的分析。
- scATAC-seq和scRNA-seq：用于分析52,540个单细胞，以识别基因表达和染色质可及性中细胞类型特异性的变化。
- seq2PRINT：一种结合转录因子足迹分析和深度学习的计算方法，用于从头发现DNA基序并定位结合事件。
- AlphaFold3：用于预测AP-1与各种共结合因子之间的蛋白质-DNA和蛋白质-蛋白质相互作用。
- 实验设置主要涉及23只小鼠。这些小鼠模型的结果进一步通过小鼠类器官培养物以及来自确诊炎症性肠病患者的IBD类器官得到支持。
AP-1染色质记忆驱动肿瘤生长
检测结果显示，虽然转录组在恢复后基本恢复到基线水平，但表观基因组在小鼠模型恢复后仍保留持久的疤痕（“记忆”）超过100天。
干细胞特征分析识别出AP-1基序位点的可及性累积增加（错误发现率为1.27×10⁻³）。然而，在慢性结肠炎和恢复期间，观察到CTCF位点的可及性同时丧失（错误发现率=8.79×10⁻³）。
记忆持久性测定显示，染色质记忆的改变在102天后仍然可检测到（经历了多代上皮周转）。值得注意的是，所研究的细胞表现出高度异质性，只有一小部分干细胞（恢复组织中约9.2%，对照组为1.6%）表现出极高的AP-1可及性（P=1.44×10⁻¹⁵）。
在分析这些表观遗传改变对结直肠癌肿瘤发生的影响时，研究揭示，在结肠炎恢复小鼠中诱导的腺瘤显著大于未处理对照组，单个显微肿瘤显示出生长优势（P=1.79×10⁻⁵），而非宏观肿瘤数量更多。此外，结肠炎诱导的可及性变化与DNA甲基化呈负相关（ρ=-0.51），涵盖4,397个一致区域。
因此，在肿瘤起始阶段使用AP-1抑制剂T-5224进行治疗，可显著减小恢复小鼠的中位肿瘤大小（约40%）。最后，研究确定FOX转录因子（如FOXP1）能稳定AP-1在记忆位点的结合，体外实验显示FOXP1使AP-1结合增加约9倍（P=3.11×10⁻⁶）。
持久的IBD记忆可能改变治疗策略
本研究为先前报道的结肠炎与结直肠癌之间的关联提供了机制基础，揭示了慢性结肠炎诱导的炎症会在结肠中产生一小部分表观遗传学预激活的克隆区域。这些“表观遗传改变”在正常条件下不一定改变细胞功能，但一旦发生致癌突变，会显著降低恶性生长的阈值。
值得注意的是，这些印记的持久性（超过100天）表明，未来的治疗策略可能需要针对潜在的染色质重塑，而不仅仅是控制活动性炎症。
此外，这些发现提出了一种可能性：监测表观遗传记忆印记可能最终有助于在肿瘤病变出现之前追踪IBD患者的致癌风险。
期刊参考：
Nagaraja, S., et al. (2026). Epigenetic memory of colitis promotes tumour growth. Nature. DOI – 10.1038/s41586-026-10258-4.
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