根据威尔康奈尔医学院研究人员领导的一项研究，慢性心理压力可以通过涉及肠道细菌及其内部病毒的一系列分子事件，帮助肿瘤逃避免疫攻击。这些发现揭示了癌症生物学的新层面，并带来了潜在的治疗机会。
在经历慢性不可预测轻度压力的小鼠中，抗肿瘤B细胞反应（白色）受到抑制。来源：Zeng实验室
这项发表于6月25日《癌细胞》杂志的临床前研究中，研究人员发现慢性压力会导致一些肠道细菌从肠道逃逸并迁移到肿瘤中。这些细菌内部的病毒会诱导肿瘤内的癌症相关成纤维细胞(CAFs)产生高水平的压力激素，进而抑制局部抗肿瘤免疫力。研究人员在癌症小鼠模型和人类癌症样本中发现了这种保护肿瘤机制的证据，并表明通过阻断CAFs上的一个关键受体可以挫败这一机制。
"癌症患者通常会长期经历高水平的压力。然而，目前尚不清楚慢性压力对肠道微生物群的干扰如何影响免疫系统对癌症的反应。我们的发现开辟了许多新的研究方向，为癌症患者提供了新治疗方法和预后检测的可能性。"
威尔康奈尔医学院儿科免疫学副教授、盖尔和艾拉·德拉克尔儿童健康研究所及桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心成员、研究高级作者Melody Zeng博士
该研究的第一作者是Zeng实验室的博士后研究员Hilal Bashir博士。其他威尔康奈尔医学院教职员工，包括Gregory Sonnenberg博士、David Lyden博士、Irina Matei博士和Patrick Wilson博士，也为这项工作做出了贡献。
研究初期，研究人员从小鼠模型和人类肿瘤样本中发现证据，表明慢性压力通过提高糖皮质激素压力激素水平来损害局部抗肿瘤免疫力。值得注意的是，尽管哺乳动物的压力激素主要在肾脏上方的肾上腺产生，但这些实验中压力激素的来源似乎在肿瘤内部——肿瘤内的激素水平高于邻近组织。
科学家们还观察到，在无菌小鼠中或当动物被给予广谱抗生素杀死其肠道细菌时，小鼠的这种压力效应大大减弱，这表明该效应在某种程度上需要这些细菌的参与。
最终，研究人员揭示了这一效应背后漫长而令人惊讶的事件链：首先，慢性压力触发通常由肾上腺产生的压力激素，这提高了肠道中这些糖皮质激素的水平，激活了肠道内壁细胞上的糖皮质激素受体。这削弱了肠道内壁，使特定肠道细菌能够逃逸进入血液，然后进入其他组织，包括肿瘤（如果存在）。在研究人员的小鼠模型中，细菌种类鸡肠球菌(Enterococcus gallinarum，简称Eg)主导了这种从肠道到肿瘤的微生物迁移。
细菌细胞可以携带称为噬菌体的小型病毒，研究团队发现这些噬菌体经常在肿瘤内从鸡肠球菌中爆发。噬菌体中的DNA随后激活了CAFs上称为TLR9的DNA感应受体。成纤维细胞上的TLR9激活导致细胞开始产生压力激素，从而抑制依赖于抗体产生B细胞的免疫系统部分——这通常是抗肿瘤免疫力的重要组成部分。
研究团队在人类结直肠肿瘤样本中发现了这一过程的证据——从人类结肠肿瘤中分离出的携带噬菌体的肠道细菌肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)被发现能显著加速小鼠的肿瘤生长。对人类脑肿瘤样本的微生物基因组数据分析表明存在另一种肠道细菌粪肠球菌(Enterococcus faecium)以及相关噬菌体。
"我不会惊讶于看到多种肠道细菌参与这一过程，特别是那些更能适应肠道外组织环境的物种，"Zeng博士说。
研究人员证明，他们可以通过使用阻断TLR9信号传导的化合物，甚至通过向肿瘤注射抗生素杀死肿瘤内细菌，来防止小鼠模型中的这种免疫抑制级联反应。
Zeng博士表示，她的团队目前正在研究哪种治疗方式最有可能有效对抗这一过程，以及检测肿瘤中的噬菌体是否具有预后价值。
"这些发现也强调了癌症中压力管理的重要性，并对有时需要给患者使用糖皮质激素的现有治疗方法提出了疑问，"Bashir博士说。
来源：
Weill Cornell Medicine
期刊参考：
Bashir, H., et al. (2026). Chronic stress unleashes an intratumor phage-fibroblast-B cell circuit to promote tumor growth. Cancer Cell. DOI: 10.1016/j.ccell.2026.06.004.
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