由特拉维夫大学医学院格雷医疗与健康科学学院领导的一项突破性研究为数百万遭受不可逆听力损失的患者带来了希望。研究人员识别出一种独特的生物机制，未来可能实现内耳感觉毛细胞的再生——这一过程此前被认为在人类中是不可能的。
该研究由医学院院长、听力障碍研究杜蒙讲座教授卡伦·阿夫拉罕教授主导，由特拉维夫大学博士生拉玛·哈利利与该校生命科学学院的戴维·斯普林扎克教授、斯普林扎克实验室的沙哈尔·卡西雷尔、内布拉斯加州奥马哈市克雷顿大学的陶立涛博士以及其他研究人员共同推进。研究结果以《活体成像与多模态图谱揭示Notch抑制后耳蜗支持细胞亚群的转分化》为题发表在权威期刊《科学进展》上。
听力损失通常由耳蜗毛细胞受损引起——这些细胞负责检测声音并将其转换为电信号传输至大脑。与许多其他物种不同，包括人类在内的哺乳动物一旦这些细胞受损就无法再生，导致听力永久丧失。阿夫拉罕在接受《耶路撒冷邮报》采访时表示，人工耳蜗——一种植入头部的电子设备，可帮助重度至极重度感音神经性听力损失患者感知声音，绕过内耳受损毛细胞直接刺激听神经——并非理想方案，“它们可能无法完全被再生的毛细胞取代”。
研究团队发现了一种罕见的支持细胞亚群，具有意想不到的再生潜力。这些细胞并非一致响应，而是仅有一组独特的细胞进入过渡状态并开始转变为毛细胞，它们以某种“储备群体”的形式天然存在于每个人体内。不过，阿夫拉罕指出，有些人可能天生比其他人拥有更强的再生潜力。这些细胞被称为“转分化Deiters细胞”，它们能够从支持细胞转变为毛细胞，这是毛细胞再生的关键步骤。
利用活体组织成像和单细胞多组学方法（整合生物层次以追踪细胞内信息流），“我们聚焦于与毛细胞相邻的支持细胞。在正常情况下，这些细胞无法再生或转变为毛细胞。”阿夫拉罕说。为了探究这种限制是否以及如何被克服，特拉维夫大学研究团队抑制了Notch信号通路——这是一种关键的细胞间通讯机制，负责胚胎发育过程中的毛细胞分化。研究人员发现，这些细胞表现出独特的遗传和表观遗传特征——基因表达的变化如同化学开关，可开启或关闭基因；这些变化受环境、生活方式和发育过程影响，并可在细胞分裂时传递。这使得它们能够响应刺激并启动再生过程。
对于治疗，可以在内耳进行注射，但需要由外科医生操作。阿夫拉罕表示，即便是五年前，“我们的发现也是不可能的，因为所使用的技术是新的。”她出生于加拿大，幼年移居美国，在圣路易斯华盛顿大学获得生物学学士学位，并在雷霍沃特的魏茨曼科学研究所获得博士学位。她的研究重点是发现和表征导致遗传性听力损失的基因。利用遗传学、发育学、生物化学、细胞学和生物信息学工具，她的团队研究听力损失的分子基础。“我们在全球已发现的224个与听力损失相关的基因中，在以色列识别出57个，”阿夫拉罕说，“这是一个非常激动人心的时刻，因为美国食品药品监督管理局已批准针对罕见听力损失的基因疗法。美国每年仅有20例，以色列则有一两例。我们建立了一个原理证明。我们希望再生毛细胞，但往往为时已晚，因为听力已经丧失。然而，如果未来能在每个孩子出生时进行检测，我们就可以预测问题，并实施基因疗法。”
该团队使用了计算三维成像、先进分子技术、多层次深度测序和大数据分析——并非人工智能。阿夫拉罕说：“在科学中，没有什么是不可可能的。我们十年前就开始研究毛细胞再生，但这仍然是一个非常年轻的领域。”当被问及她为何相信在小鼠或组织上的研究最终能转化到人类时，她断言：“人类和小鼠的许多基因是相似的。我们对特定细胞负责再生感到惊讶。我们原本以为会是支持细胞，但实际上是这些细胞的亚群。”
阿夫拉罕经常收到渴望这种疗法的家庭的电子邮件。“我想帮忙，但我小心不要抬高他们的期望，因为这仍然是基础研究。但没有人像我们这样成功过。”她指出，从这一发现到实际治疗之间最大的科学障碍是监管和成本。耳聋涉及如此多不同的基因，因此疾病是罕见的，制药公司不太愿意投资。研究人员指出，更深入地理解某些细胞能够再生的机制，可能为开发激活其他细胞这种再生能力的创新疗法铺平道路。未来的方法可能包括结合基因和表观遗传干预，旨在绕过现有的生物屏障。
研究团队表示，这一发现代表了听力损失再生治疗发展的重要一步——目前该领域尚无任何恢复性医疗解决方案，只有助听器和人工耳蜗等辅助措施以及有限的基因疗法。“我们的研究表明，即使在长期被认为没有再生能力的组织（如内耳耳蜗）中，实际上也隐藏着再生能力，尽管非常有限，仅出现在罕见的细胞亚群中。现在的重大挑战是如何扩展和激活其他细胞中的这种能力，”阿夫拉罕总结道，“如果我们成功做到这一点，就可能为开发创新的生物治疗奠定基础，从而恢复听力，而不仅仅是补偿听力损失。这是朝着更深入理解听觉系统以及一般神经系统再生迈出的第一步，也是重要的一步。”
该研究由以色列科学基金会的突破性研究资助、欧内斯特与邦妮·博伊特勒基因组医学卓越研究计划以及特拉维夫大学萨戈尔再生医学中心支持。
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