26年前，耶鲁大学的研究人员发现，一群重度抑郁症(MDD)患者在单次静脉注射(IV)氯胺酮后症状有所改善，这一发现令人惊讶。
自此之后，其他研究进一步证实了这种药物潜在的精神科益处。氯胺酮早在半个世纪前就已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准作为麻醉剂使用。
因此，2018年，当爱尔兰都柏林三一学院(Trinity College Dublin)的研究团队开始研究外消旋氯胺酮输注作为抑郁症治疗方法时，他们预期会发现类似的积极效果。
然而，他们发现，与活性安慰剂相比，将氯胺酮添加到常规住院治疗中并没有提供额外益处。该研究的主要调查员、三一学院精神病学研究教授Declan McLoughlin博士表示，这让研究人员怀疑关于氯胺酮对抑郁症疗效的说法可能被夸大了。
他对《Medscape医学新闻》表示："为抑郁症患者提供系列氯胺酮输注的证据基础非常有限，而我们的研究结果是阴性的。"
这项研究是最新一项探讨——在这种情况下是质疑——氯胺酮用于抑郁症治疗的研究，这也引发了一些研究人员的疑问：氯胺酮用于抑郁症治疗是否在薄弱数据基础上推进过快？
氯胺酮的现状
虽然氯胺酮的鼻喷剂型esketamine已被FDA批准用于治疗难治性抑郁症(TRD)并受到严格监管，但外消旋氯胺酮并非如此。
在经过全面筛查后，目前的建议是，对于精神疾病，氯胺酮应在受控环境中在适当的医疗监督下给药。然而，这种麻醉剂越来越多地被超说明书(off-label)用于抑郁症和其他精神疾病的治疗，且治疗环境监管不严，引发了专家的安全担忧。随着美国氯胺酮行业收入预计到2030年将超过60亿美元，这一热潮似乎没有放缓的迹象。
约翰霍普金斯布隆伯格公共卫生学院(Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health)流行病学和医学教授Caleb Alexander博士表示，部分兴趣源于缺乏更好的TRD治疗选择。
他对《Medscape医学新闻》表示："难治性抑郁症是一种并不罕见的情况，根据定义，这是临床医生和患者通常采用的标准治疗方法无效的情况。仍然存在巨大的未满足需求。所以这可以说是完美风暴。"
由于缺乏全国性的氯胺酮登记系统，追踪超说明书使用情况很困难。自疫情以来，远程医疗平台开始为各种精神疾病提供家庭使用的氯胺酮，这引发了专家的担忧。此外，美国目前运营的约1500家私人氯胺酮诊所也提供这种药物。
Alexander表示："许多诊所不仅宣传氯胺酮用于超说明书用途，还用于证据明显不足的情况，如不安腿综合征、社交恐惧症或阿片类药物戒断症状。"
此外，诊所并不总是向患者清楚地传达氯胺酮治疗的风险——一项对马里兰州超说明书使用氯胺酮的调查显示，41%的氯胺酮广告商没有披露副作用或成瘾风险。
他表示："州医学委员会尚未加强对氯胺酮使用的监管。那里的情况有点像'道奇城'（美国西部旧时无法无天的边疆城镇）。"
证据如何？
研究表明，氯胺酮的作用机制是作为N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂，能增强神经可塑性，促进新神经连接的形成，并恢复受抑郁症影响的突触。
随机对照试验表明，外消旋氯胺酮和esketamine都与各种患者群体的抑郁症状减轻和自杀意念减少有关。
一项对20项单相和双相抑郁症试验的荟萃分析显示，与安慰剂相比，单次和重复剂量的氯胺酮都与显著的抗抑郁效果相关。
单次氯胺酮能有效减轻抑郁症状长达7天，而为期3周的系列输注与抑郁严重程度的显著降低相关。一项更大规模的荟萃分析显示，平均而言，接受该药物治疗的患者在TRD方面报告了显著改善(P < 0.0001)，估计平均45%的患者达到反应，30%达到缓解。
但研究中同样一致的发现是，氯胺酮的疗效在不同临床人群中差异显著。专家们认为，与更严格的esketamine试验相比，氯胺酮研究规模较小，统计效力不足，无法为临床指南提供依据。而且大多数研究的随访期较短。
Alexander表示："抑郁症的持续时间和慢性与评估氯胺酮可能有效性的试验持续时间之间存在明显差距。"
三一学院的这项试验是有史以来最大的显示系列氯胺酮输注与活性安慰剂(本例中为咪达唑仑[midazolam])相比没有更优效果的试验之一。
这项双盲随机对照试验旨在探究在标准治疗基础上添加系列氯胺酮治疗是否会改善抑郁症状。最终分析包括62名因重度抑郁症住院的患者，他们除了接受常规住院精神科治疗外，还接受了八次每周两次的氯胺酮(0.5 mg/kg)或咪达唑仑(0.045 mg/kg)输注。
在6个月的随访中，两组在蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表(MADRS)评分改善方面无显著差异(P = 0.25)，快速抑郁症状自评量表(QIDS-SR)评分也无显著差异(P > 0.99)。两组在自报生活质量、抑郁严重程度或医疗成本方面也相似。
基于当前文献和该试验的阴性结果，McLoughlin认为美国将静脉注射氯胺酮用于抑郁症治疗的推广速度过快。
他表示："迄今为止关于抑郁症系列氯胺酮输注的随机对照试验数据并不支持其使用。其他人可能更为乐观。"
在他们的试验中，三一学院的研究人员使用咪达唑仑作为精神活性比较剂，以克服功能性揭盲问题——这是精神药物研究中众所周知的局限性。然而，大多数参与者仍能准确猜出他们接受了哪种药物。
Nemeroff表示："三一学院的研究清楚地表明，与添加标准抗抑郁治疗的重复安慰剂注射相比，添加氯胺酮重复注射在减轻抑郁症状方面并不更好。尤其是因为患者清楚地知道谁接受了氯胺酮，谁接受了安慰剂，所以很难忽视这些发现。"
但康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学的精神病学教授兼抑郁症研究项目主任Gerard Sanacora博士表示，这些新发现统计效力不足，应谨慎解读。
具体来说，该研究估计两组间MADRS评分的临床显著差异为8分或更高。但Sanacora表示，这一范围通常仅在组内观察到，而组间临床显著差异通常为2-3分。
他对《Medscape医学新闻》表示："它探讨了该领域的一个非常重要的问题。遗憾的是，研究的一个主要缺陷是统计效力严重不足。"
氯胺酮组的应答率和缓解率高出约14%。他补充道："这些是非常有意义的发现。而且复发率也非常不同。所以我认为这是对这些数据的有偏见的解释。"
McLoughlin认为，这种评分与先前的系列氯胺酮输注试验数据一致，并强调了患者自评抑郁量表上两组之间没有差异。
氯胺酮与电休克疗法(ECT)的比较
越来越多的研究表明，氯胺酮可能与ECT一样有效，而ECT被认为是TRD的金标准治疗。
在2021年的一项研究中，研究人员比较了ECT和外消旋氯胺酮对单相抑郁症的疗效。虽然ECT的应答率更高(63%对46%)，但研究人员表示，近一半的患者通过氯胺酮达到缓解，这在临床上仍具有重要意义。
Sanacora共同撰写的一项2023年多中心开放标签随机试验显示，对于TRD，氯胺酮不劣于ECT，氯胺酮组的应答率为55%，ECT组为41%(P < 0.001)。
研究人员随后在2024年发表的二次分析中确定氯胺酮可能对特定患者群体更有益。他们发现，对于患有非精神病性TRD且中重度至重度抑郁症的门诊患者，氯胺酮的表现明显优于ECT。
但三一学院的研究人员在最近的一篇评论中认为，其中一些比较研究和荟萃分析基于方法学上有缺陷的研究。在比较这两种治疗方法的六项随机试验中，除一项外，研究人员使用的都是McLoughlin及其同事称为"次优"的ECT，且治疗周期较短，不能反映该疗法在真实世界临床实践中的应用。
McLoughlin表示："我们的担忧是，在过去一年中，'氯胺酮与ECT效果相当'的说法已悄然进入临床指南。"他提到了2025年在澳大利亚和新西兰发布的指南。
他补充道："因此，患者和临床医生可能会被引导选择效果较差的治疗方法，尤其是对于患有严重、有时危及生命的抑郁症的患者。"
Nemeroff同意三一学院研究人员的观点，指出如果ECT治疗是次优的，那么两者之间的比较是不公平的。他表示："从临床角度来看，如果我有一位难治性抑郁症患者，我绝对会先推荐ECT，然后再推荐氯胺酮。"
纽约市威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)临床精神病学副教授Benjamin Brody博士表示，虽然氯胺酮可能并非对所有人都最佳，但对于需要快速干预或无法获得ECT等其他治疗的患者来说，它可能是一个选择。
他对《Medscape医学新闻》表示："真正的问题是，哪些患者应首先使用氯胺酮，哪些患者应首先使用ECT。"
2019年，Brody为患有非精神病性MDD的住院患者建立了氯胺酮治疗项目。对其中41名患者的回顾性审查显示，每周两次的氯胺酮输注与约一半样本中抑郁症状的快速改善相关，其中15名患者达到缓解。无应答者转为ECT治疗。Brody表示，这应该能解决McLoughlin等人在评论中提出的担忧。
他表示："在评论中，他们说'你没有给ECT足够的时间'。我的回应是，'好吧。那就给患者四次氯胺酮治疗。如果他们没有好转，就转为ECT。'"
氯胺酮的安全性
氯胺酮的解离效应不仅给研究这种药物带来问题，还可能导致患者出现负面体验，从对现实的感知改变到自杀意念不等。
Brody及其同事在《临床精神病学杂志》(JCP)最近的一篇评论中写道，被称为"不愉快解离"(dysphoric dissociation)的这些体验研究不足且可能报告不足，因为当前的临床症状量表和指标未将其纳入。
他们呼吁在氯胺酮治疗前后增加认知行为疗法等心理治疗干预，以提高患者对不良体验的认识。
鉴于物质使用障碍(SUDs)与TRD高度共病，氯胺酮滥用和成瘾的潜在风险是另一个值得关注的问题。美国精神病学会(APA)2017年的共识声明建议，在治疗前评估患者是否有SUDs病史，并在怀疑氯胺酮滥用时通过尿液毒理学筛查密切随访。
APA声明还指出氯胺酮可能对血压和心率产生不良影响，并建议最安全的做法是由具有心脏生命支持培训资格的持证临床医生给药。
当Brody及其同事在威尔康奈尔医学院启动氯胺酮治疗项目时，他们认为这一建议可能过于严格。现在，他们怀疑这一建议是否足够严格。
他们在JCP评论中写道："现在，我们严重担忧外消旋氯胺酮领域已过度偏向相反方向，太多提供者和营利性诊所正在为家庭患者开具复方氯胺酮处方，这些患者在几乎没有或没有监督的情况下自行给药。"
下一步是什么？
McLoughlin等人呼吁进行氯胺酮与esketamine的头对头比较。Sanacora目前正在领导这样一项研究，该项目旨在评估这两种药物的相对有效性、安全性和患者满意度。
Alexander表示，进一步的研究应包括使用活性比较剂的双盲、良好控制的研究，并进行全面的安全性评估。
同时，APA共识声明建议，应彻底评估患者的抗抑郁药物治疗史，以确认他们在开始氯胺酮治疗前已充分尝试过这些药物。
APA还建议评估患者是否有物质滥用或精神病性障碍病史。临床医生只有在讨论潜在风险并确定适用性后，才应开始亚麻醉剂量的氯胺酮治疗，并密切监测不良反应。
Sanacora共同撰写的一篇最近的综述提供了关于氯胺酮与ECT使用的临床指导。年轻患者可能从氯胺酮中获益更多，而ECT更适合老年患者或有精神病特征的患者。
此外，氯胺酮的滥用风险是一个关键考虑因素，而ECT与物质滥用风险增加的关联证据很少。Sanacora及其同事写道，两种治疗方法都可能增加血压和心率，需要对心血管疾病患者谨慎使用。
尽管需要更多研究，但Brody对氯胺酮治疗抑郁症的潜力及其可能对哪些患者最有益持乐观态度。
他表示："我认为这是抑郁症治疗领域的激动人心的时刻，因为我们拥有了15-20年前我接受培训时所没有的治疗方法，而且我们对如何使用这些治疗方法有了更好的认识。"
Alexander、Brody和Nemeroff报告称没有相关披露。McLoughlin报告称在研究期间从MECTA、Otsuka和Janssen获得演讲酬金，并为Janssen提供咨询委员会服务。Sanacora报告称担任制药公司的顾问。
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