认知衰退是"正常"衰老中不受欢迎的一部分。记忆逐渐消退：忘记为什么去冰箱，把狗留在外面，叫错家人的名字。我们开始问自己：这些是失去美好生活的记忆的第一步吗——我们能做些什么？
在啮齿类动物中，成年期仍可以在对学习和记忆重要的脑区——海马体中产生新的神经元。这些新神经元来自一群休眠的干细胞。当接收到信号时，这些细胞分裂并产生子细胞，最终产生这些新生神经元，整合到现有的神经回路中，这一过程称为成年神经发生。尽管干细胞数量较少，产生的新生神经元也很少，但这些细胞的增加或减少与特定认知功能紧密相关。在衰老的大脑中，产生的新生神经元较少，而在衰老背景下增加成年神经发生可以改善这些动物的记忆和认知能力。这能否成为改善老年人类认知功能的目标？
有人可能会认为在人类中进行这项研究是完全合理的。然而，由于尚不清楚的原因，自从拉蒙·卡哈尔近一个世纪前确立"没有新神经元"的教条以来，成年神经发生领域一直存在争议。即使在啮齿类动物中，成年神经发生的概念最初也受到质疑。现在，经过60年的发展和使用更先进技术来扩展我们的理解，没有人会否认啮齿类动物大脑中存在成年神经发生。然而，当研究开始在非人灵长类海马体中进行时，争议再次出现，最终达成共识认为那里确实存在成年神经发生，尽管水平低于啮齿类动物。但争论仍未结束。它只是从是否在任何哺乳动物中发生，转变为是否在人类中发生。在某个时候，分歧成为了焦点，而不是生物学本身。
2019年，神经科学学会举办了一场关于人类成年海马体神经发生的双重视角会议，房间挤得可能违反了消防和建筑规范。然而，这场辩论的核心集中在免疫染色方案的技术差异上。事实上，技术细节似乎是争议最大的地方。实际上，可以通过基于技术方法的广泛分组来总结支持人类成年神经发生的科学论据（表1）。所有这些方法都同样受到成年大脑中相对较少的神经干细胞和新生神经元数量、它们在高度密集的成熟齿状回中的紧密压缩，以及它们分别与星形胶质细胞或成熟神经元的相似性的限制。由于核心论点集中在如此多的技术细节上，那些领域外的人，包括对答案真正关心的患者和临床医生，如何应对这些相互矛盾的报告？
当我们综合看待证据时，它比争论所暗示的更加一致。在我们看来，最严谨、控制良好的免疫染色论文（参见参考文献[4]中的详细补充图表部分）已有效证明了人类海马体中存在新生神经元。使用人类胎儿新生神经元和干细胞分子标记的RNA测序方法，而不是依赖啮齿类动物标记，揭示了成年期这些稀有细胞群。当比较年轻、年老、"超级老人"（80岁以上但记忆力相当于20-30岁的人）或阿尔茨海默病患者的样本时，神经干细胞和新生神经元的变化方向符合预期。¹⁴C研究检测到海马体中的神经元更替，但在皮层中没有。通过从癫痫患者手术切除的海马体，培养出的细胞可以产生含有干细胞的神经球，这些神经球可以分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，分别证明了自我更新和多能性——神经干细胞的定义特性。这种干性是来自传统神经干细胞群体还是其他细胞类型尚不清楚，但事实是该组织具有干细胞并能在体外产生神经元，有效地回答了人类海马体中是否存在干细胞潜能的问题。尽管关于这一主题的分歧意见仍在继续，但科学已经向前发展，即使争论没有。
对成年神经发生持怀疑态度的人通常关注每种方法不同的技术问题。或者质疑为什么，如果神经发生丰富，老化的海马体不会更大，或者为什么神经元死亡不会如此频繁？如此少的神经干细胞和新生神经元如何对行为产生任何影响？所有这些都是合理的问题，需要进一步的实验来进一步理解，特别是随着技术的不断进步，但这些问题并不意味着人类成年神经发生不存在，也不意味着研究它的资源和努力应该受限。
成年神经发生到底有什么用？在啮齿类动物中，通过靶向消融可以很好地控制实验，这些新生神经元有助于新学习、减少焦虑、模式分离、空间学习、更新存储信息、泛化和提高认知灵活性。在人类中，新生神经元的作用在年轻大脑中可能不那么明显，但在年龄或疾病背景下，如果我们能够即使在低水平上增加神经发生，这对这些功能意味着什么？最近一项使用RNA测序的人类研究报告称，与老年成年人相比，"超级老人"的新生神经元数量更高，而阿尔茨海默病患者的新生神经元数量减少，这表明在老年条件下，神经发生水平与认知功能相关。当然，由于人类研究的固有限制，我们无法建立认知和神经发生之间的因果关系，至少目前还不能。此外，大多数研究人员认识到，在疾病中，成年神经发生水平可能不是全部故事。在这些条件下可能需要我们尚未探索的协同作用。例如，在阿尔茨海默病的啮齿类动物模型中，同时增加成年神经发生和生长因子BDNF的水平可以改善这些动物的认知能力，但在疾病环境中仅增加成年神经发生不足以改善认知缺陷。这告诉我们，这比我们现在所理解的更复杂，这意味着我们需要更多而不是更少的关于这个主题的研究。
但即使没有那些人类特定的答案，我们从啮齿类动物中知道，增加神经发生可能会改善人类的大脑健康并促进健康衰老。进行轮式跑步的衰老啮齿类动物——一种已知能显著增加神经发生的干预措施——显示出改善的记忆表现。那些生活在丰富环境中的啮齿类动物显示出更多的新生神经元和更好的回忆能力。这些发现共同指向一组值得考虑的生活方式因素。体育锻炼可能是最直接的起点。新颖性也很重要：定期接触新环境可能以随时间累积的方式参与和支持海马体功能。认知参与同样有希望——那些涉及学习、记忆和模式识别的活动可以增加啮齿类动物海马体中新生神经元的存活和整合。最后，慢性压力是神经发生的最强负调节因子之一，与焦虑、社交回避和情绪失调相关。管理压力可能与任何积极干预一样重要，对认知衰老而言。虽然对人类中这些干预措施的透彻理解仍然有限，但运动、寻求新奇、认知参与和压力调节的收敛性是惊人的——并且在我们的掌握之中。
从这里我们该何去何从？我们可以从现在开始将这些干预措施纳入我们的生活，知道它们对健康的许多方面都有益处，远不止认知。研究必须继续确定我们如何利用衰老大脑中的再生能力。我们无法利用我们拒绝承认存在的东西，因此让我们共同努力解决研究人类成年神经发生的技术挑战，并发现新的方法来随着年龄增长保持我们的认知能力。美好生活的记忆，以及继续生活的独立性，值得我们付出一切努力来理解和保护。
致谢
作者为篇幅限制而无法更全面地致谢关键贡献者和文献表示歉意。
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