阿尔茨海默病是一种在中晚年发展的退行性脑部疾病。它导致记忆能力进行性和不可逆的衰退，以及各种其他认知能力的恶化。该疾病的特点是大脑皮层中的神经细胞和神经连接被破坏，并伴有显著的脑组织质量损失。
该疾病最初于1906年由德国神经病理学家阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）描述。到21世纪初，它已被确认为老年人中最常见的痴呆形式。据估计，2016年全球有4750万人患有痴呆症；这一数字预计到2030年将增加到7560万。
疾病阶段
阿尔茨海默病有三个公认的阶段：临床前阶段、轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默痴呆。对于临床诊断而言，最相关的两个阶段是MCI和痴呆。临床前阶段的确认承认阿尔茨海默病过程在症状显现之前就开始了，并预示着诊断测试的进步最终可能实现在临床前阶段的诊断。
MCI通常被细分为不同类型，即遗忘型和非遗忘型。从正常衰老向阿尔茨海默病过渡的第一个标志症状是健忘。这一过渡阶段代表了遗忘型MCI，其特点是记忆功能明显障碍，但判断力、推理和感知等认知能力保持正常。在非遗忘型MCI中，与注意力、感知和语言相关的认知功能障碍在记忆缺陷方面占主导地位。然而，随着MCI发展为阿尔茨海默病，记忆丧失变得更加严重，语言、感知和运动技能退化。情绪变得不稳定，个体往往变得易怒，对压力更加敏感，并可能间歇性地感到愤怒、焦虑或抑郁。这些变化标志着向阿尔茨海默痴呆的转变，其在晚期阶段以无反应性、丧失行动能力和身体功能控制为特征；该疾病病程持续2至20年后会导致死亡。
约有10%的患者发病年龄小于60岁。这些病例被称为早发型家族性阿尔茨海默病，似乎是由遗传性基因突变引起的。然而，大多数阿尔茨海默病病例在60岁后（晚发型）发展，通常为散发性——即在没有家族病史的个体中发生——尽管已发现一种遗传因素被认为使其中一些个体易患该疾病。玫瑰痤疮（一种慢性皮肤炎症疾病）也与阿尔茨海默病风险增加相关，特别是在60岁或以上的个体中。
神经病理学
神经炎性斑块和神经原纤维缠结
在尸检中，大脑中存在神经炎性斑块和神经原纤维缠结用于诊断阿尔茨海默病。神经炎性斑块——也称为老年斑、树突状斑块或淀粉样斑块——由退化的神经元物质组成，围绕着一种称为β-淀粉样蛋白（或β-淀粉样）的粘性蛋白质沉积物。这种蛋白质源自一种更大的分子，称为淀粉样前体蛋白，它是神经细胞的正常组成部分。神经原纤维缠结是位于神经细胞内的扭曲蛋白质纤维。这些纤维由一种称为tau的蛋白质组成，该蛋白质通常存在于神经元中。当tau分子被错误处理时，它们会聚集在一起形成缠结。
神经炎性斑块和神经原纤维缠结在健康老年人的大脑中也可能以较小数量存在，被认为以某种方式干扰正常细胞功能。然而，尚不清楚这些斑块和缠结是疾病的原因还是结果。动物研究表明，β-淀粉样斑块在脑中自然形成，作为对感染的反应，用于困住微生物。β-淀粉样蛋白作为天然抗生素的想法暗示阿尔茨海默病可能与脑部感染有关，斑块形成在老年人中可能过度，或在最终发展成阿尔茨海默病的人中以某种其他方式异常。
在许多阿尔茨海默病患者的大脑中还观察到其他特征。其中一个特征是神经递质乙酰胆碱的缺乏；含有乙酰胆碱的神经元在记忆中起着重要作用。
高胰岛素血症
大脑中异常的胰岛素信号传导与阿尔茨海默病相关。在正常情况下，胰岛素与胰岛素受体结合，这些受体大量表达在神经元膜上，以促进神经元对葡萄糖的摄取，而大脑依赖葡萄糖执行其许多功能。然而，阿尔茨海默病患者大脑中的神经元几乎没有胰岛素受体，因此对胰岛素的作用产生抵抗。由于胰岛素无法与神经元结合，它在血清中积累，导致一种称为高胰岛素血症（血清胰岛素水平异常高）的状况。大脑中的高胰岛素血症据信会刺激炎症，进而刺激神经炎性斑块的形成。大脑中异常的胰岛素信号传导还与神经细胞功能障碍和死亡、乙酰胆碱水平降低以及转甲状腺素蛋白水平降低相关，转甲状腺素蛋白是一种通常与β-淀粉样蛋白结合并将其运出大脑的蛋白质。
遗传变异
已发现阿尔茨海默病的晚发型和早发型病例都存在潜在的遗传缺陷。这些缺陷的识别和特征描述为理解阿尔茨海默病的病理学提供了重要见解，并为诊断和治疗新方法的开发提供了信息。
一种称为APP的基因缺陷可能导致淀粉样前体蛋白编码，从而增加β-淀粉样蛋白的产生或沉积，这些蛋白构成神经炎性斑块的核心。然而，据认为该基因仅对很小比例的早发型病例负责。
指导载脂蛋白E（ApoE）产生的基因缺陷可能是大多数晚发型阿尔茨海默病病例的一个因素。该基因有三种形式——APOE2、APOE3和APOE4——其中两种，APOE3和APOE4，与疾病风险增加相关并影响发病年龄。
使用功能性磁共振成像（fMRI）的研究表明，20至35岁携带APOE4变异体的个体大脑海马体中经常活动增加。这一区域在记忆形成和回忆中起着核心作用，并参与情绪的产生。科学家怀疑，在某些APOE4携带者中，海马体在生命早期的过度活跃导致该区域后期功能障碍，从而促成了阿尔茨海默病的发展。对年轻APOE4携带者使用fMRI进行脑成像可能有助于识别那些疾病风险最大的携带者。
确定一种称为TOMM40（外线粒体膜转位酶40同源物[酵母]）的基因状态的基因筛查可用于提供有关阿尔茨海默病风险的额外信息并预测发病年龄。该基因有几种形式，其长度因影响基因序列内特定碱基对片段重复次数的变异而异。在已遗传TOMM40变异体的人中，长形式的基因与APOE3或APOE4一起出现，与80岁前发病相关。相比之下，TOMM40的短形式与80岁后发病相关。
还有几种其他基因与阿尔茨海默病有关。例如CD33，它编码同名的细胞表面蛋白；PICALM，它编码参与内吞作用（细胞摄取物质）的蛋白质；以及CD2AP，它编码与细胞膜相互作用并在内吞作用中可能发挥作用的蛋白质。
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