重症肺病患者面临治疗困境
严重的肺部疾病如间质性肺炎（肺纤维化）常需依赖人工呼吸或肺移植。根据日本心肺移植学会数据，2023年日本有228名患者注册等待肺移植，但仅有127人接受手术，平均等待时间长达2.5年。许多患者在此期间病情恶化或出现危及生命的并发症。供体短缺不仅是日本的难题，更是全球性挑战。
研究动机与早期探索
下奥伸平教授致力于利用iPS细胞研究肺部疾病发病机制、开发新药并推动再生医学发展。谈及研究初衷，他回忆在京都大学医学部实习期间，目睹间质性肺炎患者因治疗手段有限而病情恶化的情景。这种现代医学的局限性促使他投身基础研究，最终在京都大学医学研究科专攻肺部疾病机理。
2006年山中伸弥教授发现iPS细胞时，肺再生研究尚处萌芽阶段。在CiRA支持下，下奥团队掌握了iPS细胞培养与分化技术，成功生成肺祖细胞并建立肺类器官（mini lungs），相关成果成为领域内首批突破。
肺泡类器官技术突破
人体肺部包含约3亿个肺泡，由Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮细胞构成。Ⅱ型细胞不仅可分化为Ⅰ型细胞，还能分泌维持肺扩张的表面活性物质。团队开发了高效生成肺泡类器官的方法（见图1），完整复现这两种细胞结构及功能特征。通过患者来源iPS细胞构建疾病模型，成功在培养皿中再现药物诱发的间质性肺炎病理特征，为药物筛选建立平台。
图1：iPS细胞衍生肺泡类器官横截面
绿色为圆形Ⅱ型肺泡细胞，红色为扁平Ⅰ型细胞，黑色区域为分泌的肺表面活性物质。
新冠病毒感染机制研究
团队开发的"2.5维"培养系统（见图2&3）突破传统3D培养限制，通过工程化培养板使类器官表面部分暴露，显著提升病毒感染效率。与前CiRA副教授高寺和男合作发现：SARS-CoV-2主要感染Ⅱ型肺泡细胞，Delta变异株对肺泡和气道类器官均具高感染性，而Omicron变异株感染性显著减弱。该技术为研究其他呼吸道病毒提供新工具。
图2：iPS细胞衍生气道类器官
红色区域为纤毛细胞核，绿色区域为纤毛结构
图3：2.5维培养系统示意图
原发性纤毛运动障碍研究
针对纤毛功能障碍引发的原发性纤毛运动障碍（PCD），团队利用患者iPS细胞成功构建气道纤毛类器官。通过与京都大学工学研究科合作开发的微流控"气道芯片"（见图4），在流动培养条件下实现纤毛定向协调运动，解决了传统培养中纤毛紊乱的关键问题。该技术突破为PCD发病机制研究和药物开发奠定基础。
图4："气道芯片"装置及工作原理示意图
未来研究方向
团队当前重点聚焦两方面：一是基于iPS细胞的肺再生医学，已开展人源iPS细胞移植至小鼠的实验验证；二是个性化医疗，通过患者特异性细胞筛选最佳治疗方案。下奥教授强调："iPS细胞最大优势在于可实现患者基因背景下的疾病研究，这对罕见病治疗和移植等待期风险控制具有重大意义。"其终极目标是构建全功能人工肺，为终末期肺病患者带来新生希望。
研究者简介
下奥伸平 教授，京都府出身。毕业于京都大学医学部，曾任京都大学医学研究科呼吸内科讲师、京都大学医院助理教授、京都大学准教授，2022年就任CiRA教授。业余爱好挑战新事物。
采访撰写：Yoko Miyake（CiRA国际公共传播办公室科学传播员）
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