救命的化疗药物在全球范围内未能通过质量测试，使100多个国家的癌症患者面临无效治疗和潜在致命副作用的风险，《调查局》（TBIJ）揭露了这一问题。
这些药物构成了多种常见癌症（如乳腺癌、卵巢癌和白血病）治疗计划的核心。一些药物的有效成分含量极低，药剂师表示给患者使用这些药物几乎等于没有治疗。而另一些药物有效成分过量，则可能使患者面临严重的器官损伤甚至死亡风险。“这两种情况都很可怕，”一位药剂师说，“这太令人心碎了。”
来自多个国家的医生告诉TBIJ，他们发现这些药物的效果不如预期，导致患者突然对治疗无反应。其他患者则因毒副作用过大而无法继续耐受用药。
药物中活性成分水平的变化令人震惊。在某些情况下，同一泡罩包装中的药片含有不同剂量的有效成分。
这些发现暴露了旨在阻止制造商为提高利润而偷工减料、保护患者免受劣质药物侵害的全球安全网的巨大漏洞。与此同时，资源有限的患者和政府正在为不起作用的药物付出代价。
全球杀手
癌症是全球最大的杀手之一，每年与大约1000万例死亡有关——约占六分之一。癌症负担不断增长，尤其是在低收入和中等收入地区。例如，在撒哈拉以南非洲，过去30年间癌症病例翻了一番。
全球大部分治疗需求由所谓仿制药满足。这些药物是在原研药专利权到期后生产的版本，通常成本远低于原研药。本调查涉及的所有劣质药物均为仿制药。
印度非政府组织“获取药物基金会”的克劳迪娅·马丁内斯表示，如果没有仿制药，撒哈拉以南非洲地区大多数人口将无法获得任何癌症治疗。
化疗药物中的活性成分——用于对抗癌细胞——也具有高度毒性。患者需要接受足够的剂量来治疗癌症，但不能过量以免引发严重副作用。因此，医院药剂师会仔细计算剂量，并依赖标签上标明的活性成分精确含量。
一项里程碑式研究今天发布的结果检查了七种常见癌症药物中的活性成分含量：顺铂、环磷酰胺、多柔比星、异环磷酰胺、亚叶酸钙、甲氨蝶呤和奥沙利铂。世界卫生组织（WHO）将所有这些药物列为基本药物。
印第安纳州圣母大学的研究人员与喀麦隆、埃塞俄比亚、肯尼亚和马拉维的合作者一起分析了来自这四个国家的药物样本。
在测试时未过期的189个样品中，约五分之一未能通过测试。这包括17家制造商生产的20种不同品牌的仿制药（失败药物的完整列表在此）。
领导这项研究的玛丽亚·利伯曼教授表示：“当我们看到结果时，所有人都感到震惊。”
超过30家制造商生产的产品质量良好。但对于那些使用劣质药物的患者来说，影响可能是毁灭性的。“一旦一个人被诊断出患有癌症，治疗有效的窗口期非常有限，”利伯曼说，“如果有人接受了无效产品治疗，他们可能会失去这个宝贵的机会。”
大多数失败的药物活性成分不足（对于大多数药物而言，这意味着少于标签声明量的88%），而有些则含有过多的活性成分（超过112%）。这两个阈值是研究人员根据国际标准确定的。
英国肿瘤学药剂师协会副主席谢琳·纳巴尼-吉巴拉表示：“在我看来，这两种情况都很可怕。一个癌症患者接受诊断需要很大的勇气，但在他们尽最大努力时却被这样欺骗是令人心碎的——因为这是某个人的生命。”
跟踪威胁
在过去六年里，这些品牌药物已被运往地球上每个有人居住大陆上的100多个国家。从低收入和中等收入国家如尼泊尔、埃塞俄比亚和朝鲜，到富裕国家如美国、英国和沙特阿拉伯均有涉及。
研究中最差表现的药物是由印度制造商Venus Remedies制造的一种名为环磷酰胺的药物，该药物常用于治疗淋巴瘤和乳腺癌等多种癌症。
Venus Remedies公司生产的这种药物的八个样品均未通过测试，其中六个样品含有的活性成分不到制造商声明的一半。其中一个样品仅含有所声明剂量的四分之一以上，据几位癌症药剂师称，这相当于完全没有治疗效果。
该药物已运往六个国家，其最大进口国是埃塞俄比亚。
埃塞俄比亚首都亚的斯亚贝巴的临床肿瘤学家温德马根胡·提格内赫博士告诉TBIJ，他曾经用他认为不起作用的化疗药物治疗过患者。
“我怀疑活性成分含量低于预期，”他回忆起最近一名患者在接受前三轮治疗时反应良好，但在下一轮治疗时进展突然停止的情况。
由于没有检测手段，提格内赫永远无法确定某种药物的质量。但在他治疗癌症的20年中，他已经学会了注意一些迹象。有时，例如完全没有恶心或脱发等副作用。“这让很难信任那种药物，”他说。
还有那些疾病难以控制的患者，如一名患者对治疗的反应突然停止。他的团队被迫转向二线治疗，而不是通过缩小肿瘤尺寸来进行手术。如果二线治疗失败，下一步就是姑息治疗。“这非常悲伤，”提格内赫说，“我们以前从未见过这样的情况。”
如今，埃塞俄比亚的癌症患者比20年前更容易获得治疗设施。然而，药物质量似乎并未跟上步伐。2020年的一项关于该国癌症药物的研究发现，20个顺铂样品全部不合格，平均含量仅为声明的一半多一点。一名在该国测试药物质量的研究人员告诉TBIJ，他们在所有地方都发现了劣质药物。
Venus Remedies公司告诉TBIJ，鉴于公司的“经过验证的制造系统和质量控制”，研究结果“在科学上不合理”。该公司表示未收到有关这些问题批次的投诉或担忧，并分享了自己的测试结果，表明它们符合良好标准。
制造商表示，供应链中的储存条件可能会影响药物质量，从而影响测试结果。然而，整个数据集中没有类似的其他质量问题表明事实并非如此。
Venus Remedies是质疑实验室使用方法的三家公司或监管机构之一，称其偏离国际标准或可能导致错误结果。利伯曼表示，尽管她的结果不用于监管目的，但研究人员的方法基于监管实验室使用的标准，并经过验证以确保适宜性、准确性和精确性。研究结果和方法均经过独立学者审查。
毒性效应
距离亚的斯亚贝巴约2000英里的南部，马拉维的专业癌症护理仅在大约15年前才开始提供。在这个世界上最贫穷的国家之一，患者依靠免费医疗服务。这意味着诊所依赖仿制药。
马拉维中部的一名专门从事癌症护理的药剂师告诉TBIJ，他在医院看到患者因服用甲氨蝶呤而过量中毒，这种药物用于治疗白血病和淋巴瘤。
马拉维还进口了两种研究人员发现含有过多活性成分的甲氨蝶呤品牌：Zuvius Lifesciences生产的Zuvitrex和United Biotech生产的Unitrexate。两家公司均未回应多次置评请求。
这种过剩同样有害。严重过量可能导致患者终身副作用甚至死亡。正如纳巴尼-吉巴拉所说：“更多并不更好。”
这名马拉维药剂师表示，他所在医院的患者因甲氨蝶呤过量而出现严重呕吐和恶心症状，而其他人不得不转用二线治疗，这可能效果不佳。对于一些患者，副作用如此严重以至于不得不停止治疗——让癌症有机会生长。
当作为当时正在进行的研究项目的一部分对该医院使用的甲氨蝶呤样本进行测试时，发现其活性成分含量过高。“这非常令人担忧，”药剂师说。
他告诉TBIJ，他和他的同事偶尔不得不停止使用整批化疗药物并将样本送到马拉维药品监管机构，因为药物颜色变化表明存在问题。
“我们安排了患者就诊，”他说，“然后不得不告诉他们我们没有药物。”
失败的安全网
世界各国都有防止劣质药物到达患者的系统。然而，这些系统的有效性存在巨大差异。据美国药典（USP）的查坦亚·库马尔·科杜里介绍，该组织在美国和国际上制定药品标准，“70%的国家无法保证自身药品质量”。
大多数政府都有一个国家监管机构，但其职责和资源差异很大。即使是资金较为充足的监管机构也远非完美。例如，美国食品和药物管理局（FDA）在国内以及印度和中国的制造工厂检查方面难以跟上步伐，并承认其检查并不是药品质量的可靠指标。
FDA最近宣布扩大对外制造设施的突击检查计划，称这将有助于揭露伪造记录或隐瞒违规行为的人。
FDA告诉TBIJ，“检查和审查将继续确保[药物]安全和有效性”。
世界卫生组织（WHO）认为医药监管最低效的国家之一是尼泊尔。它也是本次调查中失败化疗品牌的最大进口国之一。
尽管市场上有超过20,000种药品品牌，该国监管机构计划在未来12个月内只测试22种药物——且没有一种是化疗药物。
尼泊尔药品监管局局长纳拉扬·普拉萨德·达卡尔
监管局局长纳拉扬·普拉萨德·达卡尔告诉TBIJ，其实验室目前无法测试癌症药物，并承认围绕质量测试的情况“令人担忧”。他还表示，虽然他的部门有权根据外部证据召回癌症药物，但从未这样做过。
这对可能从偏远农村地区前来接受治疗却最终可能无效的患者来说尤其棘手。
拉克希米·库马里两岁的儿子正在尼泊尔首都加德满都接受癌症治疗，她不得不从私人药店购买化疗药物。治疗已经花费了家庭近20万卢比（约合1,160英镑），相当于尼泊尔几个月的平均工资，但他们没有任何保证治疗会有效。
“我们无法知道他治疗中使用的药物质量如何，”拉克希米说，“我们完全依赖医生的建议。”
“无论是患者还是他们的家属都无法知道这些药物的质量，”帮助低收入家庭儿童获得癌症治疗的Wish Nepal基金会的斯米蒂·波卡雷尔说。
“即使医生在验证其质量方面也面临挑战。似乎没有人愿意负责确保癌症患者得到适当的治疗。”
底线竞争
仿制药制造商在全球市场中运营，医疗专业人士和专家一致认为这个市场由价格驱动。这是一个监管较松散的企业可以通过削减成本来击败竞争对手的市场。
这可能意味着减少或降低活性成分的数量或质量——这是最昂贵的组成部分——或者使用廉价或过时的机器。研究表明，大多数次标准药物是由于制造、质量控制、包装或储存问题造成的。
印度：世界的药房
印度生产了全球约20%的仿制药，在确保世界各地人们能够获得负担得起的药物方面发挥着关键作用。此次调查中17家失败药物制造商中有16家位于印度。
尽管大多数印度制造的药物是安全的，但该国的仿制药行业长期以来一直受到丑闻困扰。2013年，印度制造商Ranbaxy同意支付5亿美元罚款，其美国子公司承认不当制造、存储和测试药物。
2022年和2023年，印度制造的咳嗽糖浆与冈比亚、喀麦隆和乌兹别克斯坦儿童死亡事件有关。就在2024年8月，据报道监管机构在市场上发现了50多种不符合标准或假冒的药物，包括一些扑热息痛和抗酸剂。
结果可能是致命的。2019年，哥伦比亚四名儿童因服用受污染的抗癌药物而死亡。三年后，另一批劣质药物导致至少10名在也门接受白血病治疗的儿童死亡。
价格驱动的市场创造了一个危险的局面，即生产特定药物的公司数量不断减少，直到全球供应岌岌可危地依赖少数几家制造商。如果一家公司出错，成千上万的患者可能无法获得他们依赖的药物。
这种情况最近在美国上演。2018年至2022年间，Intas Pharmaceuticals——本次调查中测试的最差顺铂生产商Accord Healthcare的母公司——将其在美国市场的顺铂份额从24%增加到62%。在同一时期，其甲氨蝶呤市场份额增加了五倍。与此同时，这两种化疗药物的价格都在下降。
然后在2022年底，美国药品监管机构的一次突击检查揭示了Intas在印度一家工厂的“一系列失败”，员工被发现销毁并用酸处理质量记录。随后的停产震动了整个美国，据《纽约时报》报道，几乎所有主要癌症中心在2023年春季或夏季都报告了化疗药物短缺。
工作人员在2022年丑闻中销毁文件的Intas Pharmaceuticals工厂 Sam Panthaky / AFP via Getty Images
Accord Healthcare表示，未能通过研究人员测试的那批顺铂符合所有既定质量标准，并分享了内部和外部研究的数据，表明其质量良好。它表示未收到与此批次相关的市场担忧。
在世界上最大的仿制药生产国印度，人们质疑制造商是否因生产不合格药物而受到适当惩罚，以及外国监管机构是否有充分监督。
公共健康活动家、前大型制药公司举报人迪内什·塔库尔表示：“印度政府的利益在于试图保护这个行业。”
此次调查中确定的17家制造商中有16家位于印度，其中有5家曾被监管机构标记为生产不合格批次药物。其中之一，Zee Laboratories自2018年以来已被标记46次。
印度药品监管机构告诉TBIJ，Zee Laboratories已接受审计并被下达“停产令”，在公司解决问题后解除。它没有详细说明具体时间、涉及哪些问题或公司是否面临任何后果。
目前尚不清楚TBIJ之前调查中曝光的不合格天冬酰胺酶制造商是否面临任何后果，尽管有70,000名白血病儿童面临风险。这三家公司——Getwell Pharmaceuticals、United Biotech和VHB Medi Sciences——也生产了本次调查中发现的一些不合格药物。
塔库尔表示，大公司生产弱效药物的原因只有一个：“有人在偷工减料。”
与此同时，这些药物继续充斥药店货架。Zuvius Lifesciences和GLS Pharma已将其失败品牌供应给40多个国家。在过去两年中，Venus Remedies——其生产的药物被药剂师认为不值得开处方——获得了一系列合同和许可证，包括泛美卫生组织授予的向拉丁美洲国家供应几种基本抗癌药物的许可。
印度药品监管机构为其监督系统辩护，称不合格药物会被召回，制造商将面临“行政处罚或法律诉讼”。
Getwell Pharmaceuticals、GLS Pharma、VHB Medi Sciences和Zee Laboratories未回应多次置评请求。
资源短缺
为了确保世界各地的人们能够获得安全有效的药物，世界卫生组织（WHO）采取了一系列措施。它编制了一份“基本药物”清单，帮助资源有限的国家知道优先考虑什么。它检查某些药物、活性成分及其制造商，创建一个各国可以信赖的预批准名单。
WHO还监督一套许多国家在进口药物时参考的标准。
然而，这些措施也有其局限性。
例如，推荐药物清单直到2019年才扩展到包括抗癌药物，专家表示WHO应将更多抗癌药物列入清单。国际抗癌联盟的沙琳·贾亚塞卡尔-祖恩表示，目前仅包含两种抗癌药物，利妥昔单抗和曲妥珠单抗。“如果清单能扩展到包括更多基本药物，特别是抗癌药物，那就太好了，”她说。
虽然WHO监督制造商和药物的标准，但购买药物的国家必须确保这些标准得到遵守——鉴于国家监管机构的资源，这绝非易事。
同时，塔库尔表示，WHO的一项计划——一份证书制度，声称某种药物符合各种标准——已被找到“变通办法”的公司破坏，这些公司在不提高质量的情况下获得了文书工作。“这不值一文，”他说。
专家表示，结果是，在像英国这样的国家看不到全面监督的情况下，WHO的流程并不能阻止不合格药物进入货架。
结合TBIJ的调查结果和自己的经验，塔库尔表示，WHO“显然没有”实现其宣称的目的：促进健康、保护世界安全和服务弱势群体。
WHO未回应TBIJ的多次置评请求。
高昂代价
残酷的讽刺是，在这场底线竞争中，往往是癌症患者最终买单。而那些拥有最少资源的人付出最多：在低收入国家，58%的基本抗癌药物费用由患者承担，而在中高收入国家这一比例仅为1.8%。
埃塞俄比亚的一名癌症药剂师估计，患者可能需要一年多的时间才能攒够癌症治疗费用。如果这些药物最终证明是有缺陷的，他们可能根本无法再负担另一次治疗。
“大多数人认为癌症是无法治愈的，”他们说，“当他们最终得到无法治愈他们的药物时，那是另一场悲剧。”
“对我来说，这是一个公平的问题，”首席研究员利伯曼说，“[患者]有权接受真正符合其描述的药物治疗。一种含有正确成分、没有降解并且不含伤害他们的物质的药物。这太重要了。”
* 获取药物基金会部分由比尔及梅琳达·盖茨基金会资助，该基金会也是TBIJ的资助者之一。
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