衰老是一种特权，但它也带来了风险——包括患与年龄相关的疾病（如癌症）的可能性增加。杰克逊实验室（The Jackson Laboratory, JAX）的研究人员创建了一张里程碑式的图谱，展示了健康乳腺组织是如何随着年龄增长而变化的，揭示了关键的细胞、分子和遗传变化，这些变化可能会使乳腺癌的发展更加容易。
他们的研究成果最近发表在《自然衰老》（Nature Aging）上，为科学界提供了一个宝贵的开放资源，用于探索衰老及其在增加癌症风险中的作用。
重写衰老细胞的分子故事
研究人员利用前沿的单细胞和空间转录组学技术，比较了年轻未生育的雌性小鼠和老年小鼠，绘制了乳腺腺体细胞景观随时间的变化。该研究由JAX副教授兼国家癌症研究所指定的JAX癌症中心联合项目负责人奥尔加·安茨库科夫（Olga Anczuków，Ph.D.）共同领导。他们发现，对于维持健康乳腺组织至关重要的上皮细胞、免疫细胞和间质细胞不仅数量发生了变化，其分子身份也发生了转变。
- 上皮细胞，即排列在乳管中的细胞，大多数乳腺癌由此细胞发展而来，失去了其功能特性，变得更加适应变化，但也更容易发生恶性转化。
- 间质细胞，为乳腺组织提供结构支持的细胞，失去了其特化身份，形成一个混乱的微环境，可能促进肿瘤生长。
- 免疫细胞浸润到衰老的组织中，但这些细胞不仅未能保护机体免受癌症侵害，反而易于引发炎症和耗竭，可能助长肿瘤的发展。
不仅如此，安茨库科夫及其团队首次建立了衰老相关基因表达变化与乳腺腺体染色质可及性之间的直接联系。染色质可及性指的是DNA在细胞核内的紧密或松散程度，这决定了哪些基因可以被激活或关闭。染色质结构的变化可能会导致调控细胞增殖、DNA修复和免疫反应的基因失调——这些机制已知会促进肿瘤生长。
“我们首次将乳腺组织中的衰老相关基因表达变化与染色质可及性的改变联系起来，后者是控制基因活性的分子‘剧本’”，JAX教授兼该研究的共同资深作者杜伊古·乌卡尔（Duygu Ucar，Ph.D.）说。“这表明，随着乳腺细胞的衰老，染色质结构的改变可能在调节基因活性中发挥重要作用。”
从小鼠到人类：共同的癌症联系
为了验证这些与年龄相关的分子变化是否反映在人类乳腺癌风险中，安茨库科夫和乌卡尔及其团队将他们的数据与人类乳腺肿瘤的遗传谱型进行了比较。他们发现，这些与年龄相关的分子特征在小鼠中与人类乳腺癌模式非常相似，这表明衰老的乳腺微环境在癌症风险中起着直接作用，并能提供有价值的预警信号。
“发现这些重叠的通路非常令人兴奋”，JAX助理研究员兼该研究的共同第一作者布列塔尼·安加罗拉（Brittany Angarola，Ph.D.）说。“这表明，健康组织中与衰老相关的转变可能在肿瘤形成之前就创造了一个更有利于癌症发展的环境。”
预防和早期检测的路线图
这一开放获取的图谱为全球科学家提供了一个关键资源，用以探索衰老如何影响癌症风险。该数据集使研究人员能够识别潜在的生物标志物，用于早期检测，并开发预防和治疗策略。
“这项研究不仅推进了我们对衰老和癌症的理解，还为未来针对老年人群降低癌症风险的干预措施奠定了基础”，安茨库科夫说。“它为我们提供了一个强大的工具，帮助世界各地的癌症患者。”
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