作者：哈里森·塔索夫（Harrison Tasoff），加州大学圣塔芭芭拉分校
Ozempic因其在治疗肥胖和糖尿病方面的显著成功而成为头条新闻。然而，它只是快速增长的肽类药物家族中的一员，这类药物介于小分子（如阿司匹林）和生物药（如抗体）之间。
加州大学圣塔芭芭拉分校（UCSB）的一个研究团队开发了一种高效合成非天然氨基酸并将其应用于肽构建的技术。他们希望该方法——发表在《美国化学会志》上——能显著推动肽研究，让科学家获得自然界22种氨基酸之外的更多氨基酸。
“关键优势在于，这些氨基酸在合成过程中已处于可直接用于制造肽的形式，无需额外的修饰步骤，”第一作者、资深作者张利明教授化学与生物化学实验室的博士生菲尔·科恩克（Phil Kohnke）说，“与现有方法相比，这是迄今为止报道的最直接、最广泛适用的方法之一。”
生命的机器
氨基酸是蛋白质的构建模块，因此是最基础的生物分子之一。将10到50个氨基酸连接起来就产生肽。而蛋白质更长、更复杂，可能由多个肽构成。
类似于叠杯子，这些构建模块只能以一种方向拼接：一个氨基酸的氨基总是与另一个氨基酸的羧基连接。正如在叠杯过程中制造颜色图案一样，氨基酸的顺序是肽和蛋白质的关键特征。
尽管有数百种氨基酸，但生命体仅使用22种来构建蛋白质。其中包括20种由DNA编码的经典氨基酸，以及两种由其他机制产生的氨基酸。“大自然巧妙地利用了这些氨基酸，”张利明说。
科学家已经能够廉价地生产天然氨基酸。“但我们开发了一种高效化学合成方法，用于制造非天然或非经典氨基酸，并使其可直接用于肽合成，”张利明表示。
张利明致力于开发新技术，以合成各种化合物，尤其是通过催化平台。（资料照片）
两步法技术
最近发表的论文详细介绍了一种新方法：先合成氨基酸，再利用树脂支架将其结合为肽。该团队使用金催化从廉价易得的化学原料制造氨基酸，该技术具有高度立体选择性，意味着它能够产生特定手性的氨基酸，而非左右手混合的产物。
让氨基酸连接起来需要暴露并激活反应位点。这对化学家而言是一个优势，因为可以按所需肽的正确顺序连接分子。目前的合成技术需要在肽合成过程中去除保护氨基的基团并激活酸基团。而他们的方法产生的氨基酸中，酸基团已做好准备进行反应，只需脱去氨基的保护基。
与张利明实验室近期关于低聚糖的工作类似，该团队使用树脂支架将氨基酸组装成肽。支架附着在生长肽链的一侧，使他们能够通过“冲洗重复”过程逐个添加氨基酸。“我们基本上将反应物附着在树脂上，然后不断延长链，”他说。
这项技术在工业上很受欢迎，因为它大大简化了纯化过程。无需费力从溶液中纯化肽，只需将分子从支架上切下并洗脱即可。“我们的方法可以非常轻松地移植到这一过程中，几乎不需要任何调整，”科恩克补充道。
扩大可用性并创造机遇
获得更多氨基酸为生物化学家、医学研究人员和材料科学家开辟了全新的可能性。这就像将一盒22色的蜡笔换成拥有500种不同色调的调色板。
但制造非天然氨基酸通常是困难、昂贵或不可行的。“许多现有方法要么步骤繁琐且耗时，要么只适用于极少数分子，要么在用于肽合成前还需要进一步处理，”科恩克说。新技术基本解决了这些问题，能够轻松廉价地生产出可直接用于肽合成的氨基酸。
张利明对开发新型肽类药物特别感兴趣。自20世纪20年代首次合成胰岛素以来，肽已被用于全球80多种药物，胰岛素将1型糖尿病从死刑判决转变为完全可控的疾病。
天然肽虽然有效，但很脆弱——体内的酶可以迅速将其分解。“通过引入非天然氨基酸，药物设计师可以为肽‘装上装甲’，使其抵抗酶解，或使其形成特定形状以更好地结合受体，”张利明解释道。Ozempic本身正是这一方法的成功范例：它含有一个非天然氨基酸和一个脂肪酸侧链。
张利明实验室目前正致力于自动化该过程。要充分发挥非天然氨基酸的潜力，必须让非化学家也能方便地获得它们。为此，他们正积极与其他研究团队合作，使该技术更易于应用于药物开发和材料研究。
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