摘要
认知障碍人群数量不断增长，从轻度认知障碍到阿尔茨海默病及其他痴呆症所经历的严重障碍，已成为紧迫的公共卫生问题。与认知障碍相关的伦理问题在研究和临床环境中尤为突出。在研究和临床环境中，认知障碍人士提供真实知情同意或参与其他旨在保障其权利和福祉的保障措施的能力面临挑战。随着预防性试验的扩展，试图阻止具有特定风险生物标志物的个体的认知衰退，研究设计、结果披露以及研究与临床护理交叉点上的其他关注点中的伦理问题逐渐显现。当痴呆症患者接近生命终点时，家庭和临床医生还面临额外的伦理问题。本文回顾了与老龄化过程中认知障碍相关的伦理维度的最新发展和实证发现，并就如何解决这些问题提出了具体建议。
引言
在缺乏有效治疗方法的情况下，预计到2050年，全球将有超过1.2亿人患有阿尔茨海默病[1]。轻度认知障碍（MCI）的老年患者数量也将大幅增加。美国疾病控制中心最近估计，约有1600万美国人广义上定义为患有认知障碍[2]。
阿尔茨海默病的治疗环境说明了患者、家庭和医疗服务提供者面临的困难。阿尔茨海默病目前尚无已知的治愈方法。没有任何治疗方法能有效阻止或减缓阿尔茨海默病的进展。没有药物获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗阿尔茨海默病常见的行为和心理症状（如激动、妄想）。临终治疗难题也给家庭和医疗服务提供者带来了棘手的问题。在轻度至重度认知障碍的全谱系中，满足尊重认知障碍人士权利并促进其福祉的护理目标，以及平衡自主性、不伤害和行善的伦理原则，在这些临床环境中可能极具挑战性。
改善这一治疗环境取决于基础、转化和临床研究的扩展——最终，取决于在各种研究中招募大量参与者。这项大规模研究工作周围存在众多伦理问题——从研究设计、知情同意问题、研究结果披露到研究参与者的保密性和法律保护。关注这些问题对于研究的进行至关重要，然而相对较少的工作聚焦于与认知障碍相关的研究的伦理维度。
鉴于在治疗和研究环境中出现的伦理挑战，我们回顾了与认知障碍的伦理影响相关的最新文献。
研究中的伦理问题
阿尔茨海默病研究越来越多地将各种遗传、影像学和其他生物标志物作为纳入标准或在方案中收集的测量指标。阿尔茨海默病神经影像计划（ADNI）等项目正在推进对机制的理解，识别生物标志物特征，并使认知障碍的临床前诊断越来越现实[3]。
随着研究聚焦于疾病的早期阶段，越来越多无症状或症状轻微的认知障碍人士被纳入观察性和临床研究中。淀粉样蛋白结合PET配体氟比拉皮尔于2012年获得FDA批准，但仅限于特定情况——具有非典型表现或病因不明的认知障碍患者。氟比拉皮尔未获准用于认知正常个体的临床前测试。此后，另外两种淀粉样蛋白成像剂（氟比他班和氟甲替莫）已获得类似严格适应症的批准。
当科学研究稳健且受尊重人的原则指导，包括自主性和人类尊严概念、行善原则和正义原则时，人类研究在伦理上是允许的。研究人员在"返还结果"给研究志愿者方面的伦理义务与临床医生作为整体治疗计划一部分返还结果的义务不同[4]，后者受行善和不伤害原则指导。在氟比拉皮尔获批前，研究人员通常不会向参与者披露淀粉样蛋白结果，因为该技术检测淀粉样蛋白和预测认知衰退的准确性未知。随着淀粉样蛋白成像现在已获批用于临床适应症，研究人员现在面临着是否以及如何向参与者披露其淀粉样蛋白状态的问题，临床医生必须了解适当的适应症[5•]。
淀粉样蛋白成像仅检测淀粉样蛋白斑块——阿尔茨海默病的两个核心病理特征之一，另一个是神经纤维缠结（淀粉样蛋白结合剂无法检测）。此外，淀粉样蛋白斑块也见于其他类型的痴呆症（如路易体痴呆），并且在认知正常的个体中也不罕见（高达30%）[6••]。这些人的阿尔茨海默病个体风险未知[6••]。淀粉样蛋白阳性的参与者需要了解这种技术在预测认知衰退方面的局限性。然而，迄今为止，没有任何研究检验过研究参与者对这些预测局限性的理解。
此外，将Aβ+个体纳入评估生物标志物的研究方案引发了重要的隐私和法律问题。参加此类试验的患者应在知情同意过程中了解他们是否会收到淀粉样蛋白测试结果——即，入组是"盲法"还是"透明"。如果采用透明入组，"预同意"过程应告知潜在参与者参与的这一方面[6••]。
在氟比拉皮尔获得FDA批准之前，Shulman及其同事调查了ADNI研究人员及其工作人员关于向参与者返还结果的情况。当时，大多数ADNI研究人员（90%）不会向参与者返还淀粉样蛋白成像结果。然而，大多数调查受访者表示，氟比拉皮尔获得FDA批准将影响他们向参与者返还这些结果，尽管这可能对研究志愿者及其家庭产生负面心理社会影响。此外，他们请求就如何操作提供指导，并强调需要研究返还结果的影响[7•]。
尽管Kim及其同事[8•]分析了披露的伦理基础，在预防试验的背景下一般主张透明披露，但其论点的理由值得进一步讨论和实证审查。作为无症状阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗（A4）研究的一部分，一项二级预防研究，Harkins等人描述了在临床试验中向认知正常的成年人返还淀粉样蛋白成像结果的流程开发[6••]。研究人员利用专家意见，制定了共识建议，包括为参与者编写宣传册的措辞指导以及披露淀粉样蛋白成像结果的流程。
建议还包括让参与者在知情同意过程中完成关于淀粉样蛋白成像已知局限性和测试结果潜在影响的"教育环节"。然而，专家是否建议排除理解不足的个体（以及什么程度的理解应被视为足够）尚不清楚。也建议对参与者进行焦虑和抑郁筛查；然而，同样，缺乏关于"阳性"筛查结果影响的指导限制了这些建议的实用性。鉴于没有实证证据可以作为将这些个体排除在研究参与之外的基础，这样做可能会潜在地使研究结果产生偏差，削弱研究本身的严谨性。进一步的建议包括面对面披露结果，电话随访以评估披露的影响，以及"对表现出痛苦的参与者进行监测和随访"。A4研究正在研究这一知情同意和披露过程；这些结果对于确定此类保障措施的可行性和充分性至关重要[6••]。
法律保护
生物标志物研究进展引发的最棘手问题之一是关于接受此类测试的个体的法律保护问题[9••]。Arias和Karlawish最近详细描述了接受可能预测后续认知障碍风险的生物标志物测试的研究志愿者可能面临的问题[9••]。淀粉样蛋白成像和其他非遗传生物标志物不受《遗传信息非歧视法》（GINA）对这些数据使用限制的约束。此外，GINA的某些构建方式可能使患有阿尔茨海默病遗传风险且某些生物标志物检测呈阳性的患者面临可能的歧视风险[9••]。
因此，对于在临床试验中参与或可能表现出认知障碍早期迹象的无症状但生物标志物阳性的个体，法律保护仍存在差距。正如这些作者所主张的，政策制定者应解决这些限制。据我们所知，没有研究检验过研究参与者或其近亲（这些人也可能间接受到此类信息的影响）对与认知障碍相关的生物标志物风险信息的保密性或法律保护的理解、看法或担忧。出于正义和避免可预见伤害的积极义务，对相关利益相关者的此类调查是必要的。
研究的代理同意
研究阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的科学家面临着在临床研究中纳入缺乏决策能力的患者的伦理问题。虽然通常使用代理同意（以及患者的同意），但关于代理如何代表认知障碍个体做出决策，以及认知障碍个体在研究参与决策中有多少参与度或希望参与的问题仍然存在许多疑问。
在一项研究中，研究人员检查了代理决策者如何平衡替代判断和最佳利益原则[10•]，代理将他们的决策角色定义为尊重患者的愿望和价值观，认为有责任维持患者的生活质量（维护患者的最佳利益），并试图区分患者的当前偏好与病前偏好。
Black及其同事在六项实际痴呆症研究之一的研究决策背景下，对认知障碍个体及其代理决策者进行了访谈[11•]。作者发现，患者与其代理在关于如何做出研究参与决策的观点上经常存在分歧。需要进行更多的研究——特别是在真实世界的研究环境中——以指导这些患者的道德入组最佳实践。
认知障碍诊断和治疗中的伦理问题
为了促进研究和治疗，已经描述了阿尔茨海默病进展的三个临床阶段[12]。临床前阿尔茨海默病是指存在已可靠地与进展为阿尔茨海默病相关的生物标志物。然而，这一特定阶段目前仅用于研究而非临床目的，因为无法确定这些生物标志物对特定个体的临床意义。然而，尚不清楚得知自己特定生物标志物呈阳性的研究参与者是否会理解这一区别（特别是在他们也可能接受临床护理的环境中进行研究时）[13•]。如上所述，此类试验的知情同意过程应得到优化和研究以增强理解。
鉴于对这些个体缺乏有效的预防措施，临床前阿尔茨海默病的"诊断"类似于了解自己患其他无治疗方法的严重疾病的风险。对于某些神经退行性疾病（如亨廷顿病），基因检测提供的是确定性信息，而非概率性信息。相比之下，被给予临床前阿尔茨海默病诊断的个体面临着不确定性。因此，此类情况下的伦理问题包括诚实告知（相关信息的诚实和完整披露）、自主性（个人决定其护理的权利和能力）和不伤害（专业人员避免伤害的职责）等伦理原则之间的紧张关系。随着预测能力的提高，这些伦理紧张将受到越来越多的关注。
当个体表现出轻度记忆障碍，其他认知领域和功能活动相对保持，且不符合痴呆症标准时，使用"轻度认知障碍（MCI）"这一术语。目前，没有批准用于MCI的治疗方法。淀粉样蛋白成像在预测MCI向阿尔茨海默病进展或监测对治疗的反应方面的有用性程度仍不明确[14]。尽管MCI诊断的含义研究甚少，但现在许多人认为潜在益处可能超过潜在危害（例如，为未来做规划，减少不确定性）。
阿尔茨海默病诊断时，伦理问题显而易见。这些问题涉及个体是否具备各种任务的能力（例如，医疗决策能力、财务能力、遗嘱能力、日常决策能力）、特定治疗的相对风险和益处、治疗中止、护理目标以及生命终点的问题。
医疗决策能力
总体医疗决策能力基于四种能力：沟通能力、理解能力、推理能力以及欣赏当前决策的能力。这些能力中的每一种都可能被导致认知障碍的疾病逐渐侵蚀。很少有研究跟踪患者随时间检查医疗决策能力，使得难以预测患者何时可能开始遇到困难。Okonkwo及其同事通过纵向检查MCI患者（n = 116）和健康对照者（n = 88）的医疗同意能力来解决这一空白[15]。使用能力同意治疗工具（CCTI），一种使用案例来评估决策能力的工具，作者发现MCI患者在理解能力标准方面随时间推移的医疗决策能力下降轨迹，但在CCTI评估的其他标准上则没有。当患者从MCI转化为AD时，理解能力的下降加速。
基于这些发现和临床观察，可能存在关注同意能力的关键窗口期。对于照顾MCI患者的临床医生及其家人，讨论能力——即患者失去能力时的选择——可能有所帮助，教育家人了解关于谁可以担任代理决策者的特定法律（可能因司法管辖区而异）也是如此。
精神药理学治疗中的伦理问题
在认知障碍患者中使用精神药理学干预（即抗精神病药、抗抑郁药、情绪稳定剂或镇静催眠药）的主要目标是减轻痛苦、提高生活质量、最大限度地减少对自身或他人的伤害风险，并改善与家人和其他护理人员的沟通。从伦理角度看，认知障碍者是一个脆弱群体，许多人有重叠的脆弱性来源——即决策能力受损、慢性疾病、脆弱的心理社会支持以及具有挑战性的经济状况。此外，在某些情况下，缺乏足够的基础设施和临床服务可用于认知障碍个体，导致过度依赖药物策略来解决疾病负担——而不是提高受影响者的生活质量和功能能力。因此，严格遵守为这一患者群体开处方的伦理原则至关重要。
在用精神药理学药物治疗认知障碍患者时，基本的伦理原则是"primum non nocere"（首先，不伤害）——即不伤害原则。临床医生在开始特定治疗干预之前，应考虑药物可能对患者造成伤害或进一步使其不稳定的各种潜在副作用，如困惑、代谢异常、脑血管事件或死亡。以同情和同理心对待患病个体，并在不伤害与行善之间取得平衡，临床医生理想情况下将努力使用能够增强患者福祉同时最小化不良影响的药物。此外，由于许多认知障碍个体有许多共存的身体和精神状况，临床医生可能需要仔细评估药物相互作用的可能性，或引入新药物可能导致患者健康其他方面的下降。
自主性是这一患者群体中的一个微妙的生物伦理原则。在知情同意框架中，与患者或医疗代理讨论精神药物的优势、劣势、原理和替代方案时，会考虑价值观、尊严和自我意识。在阿尔茨海默病、谵妄或其他认知障碍患者中使用大多数精神药物是"超说明书用药"，因此是一种临床创新形式。在这种情况下，必须做出特殊努力，以确保预期益处超过预期风险，从而提出治疗建议。更强烈地说，由于"超说明书用药"可能代表偏离护理标准，必须做出特殊努力以确保最佳的知情同意过程。值得注意的是，轻度至中度早期阿尔茨海默病患者或谵妄患者不应被假定缺乏治疗决策能力。与患者认知优势合作的建设性努力至关重要，例如重复信息会议、使用视觉材料以及呈现关于拟议治疗和替代方案的信息，包括不干预。
精神药理学药物的使用，特别是抗精神病药的使用，由于报告称使用这些药物会增加中风和死亡风险，已成为广泛关注的话题[16, 17]。2005年，FDA对非典型抗精神病药发出黑框警告，指出这些药物与痴呆症老年患者的死亡风险增加相关。然而，这些药物继续被广泛处方。2008年，警告扩展到典型或第一代抗精神病药的使用[18]。
围绕这一主题，行善、不伤害和自主性原则在发挥作用，经常相互竞争。开药可能会帮助患者缓解影响其生活质量甚至自身或他人安全的症状，这涉及行善与不伤害之间的紧张关系。不伤害原则主张不给认知障碍患者开可能通过增加副作用风险或镇静来伤害他们的药物，特别是在可能有其他非药物策略帮助患者的情况下。自主性原则强化了在患者缺乏能力时开抗精神病药需要获得知情同意的必要性——在这种情况下，需要从代理决策者处获得。在许多情况下，即使在疾病晚期，患者也可能同意其护理的某些方面，例如服药时间或格式，即使他们不能完全具备治疗决策的知情同意能力。在这种情况下遵守自主性的含义，重申了患者同意他们能够同意的内容作为临床护理理想的必要性。遗憾的是，目前尚无数据表明家庭或其他代理在这些日常医疗决策中的参与程度。
部分由于对决策能力受损的认知障碍患者开抗精神病药的担忧，最近加利福尼亚高等法院的一项裁决使"谁决定"代表这些患者（特别是养老院居民）的问题变得尖锐[19]。该裁决认定1992年的一项法律违宪，该法律允许养老院在医生和护士团队确定居民无法自行决定且居民没有代表他们的人时，为其做出医疗决定。2013年提起的诉讼由一个倡导团体提出，旨在阻止这种做法，指控早先的法律被用于开抗精神病药物、给患者使用约束装置以及拒绝维持生命的治疗。这一最近法院裁决的影响仍有待确定。澄清这一关键问题——当患者缺乏能力时谁做决定——可能会在未来多年继续成为持续伦理讨论的来源。
临终关怀中的伦理问题
阿尔茨海默病是一种长期、渐进性和生命限制性疾病；诊断后的中位生存期为男性4.2年，女性5.7年[20]。自主性和正义的伦理原则使向患者和家庭传达疾病的渐进性变得重要，以帮助他们在患者可能缺乏决策能力时为临终关怀做准备。应尽早讨论躁动、行为障碍、谵妄、疼痛、进食问题、脱水、感染和首选护理地点的管理，以协助规划和决策。最近的一项研究发现，在社区生活至死亡的重度痴呆症患者中，拥有生前遗嘱形式的预先指示与临终时显著减少"激进"治疗（即通过医疗保险支出水平、医院内死亡可能性和重症监护室使用来证明）相关，与没有预先指示的类似患者相比[21•]。
生命终点的一个常见伦理困境是进食问题。许多中度至重度认知障碍的阿尔茨海默病患者有进食困难。即使对于有吸入风险的人，也不建议对晚期痴呆症患者进行永久性管饲[22]。管饲不能预防吸入、改善生活质量或帮助患者增重[23•]；它还减少了社交接触，并可能增加身体或化学约束的使用率（防止患者拔出管道）。
减少不必要的多药联用是临终关怀的另一个方面，可以通过限制副作用和药物相互作用，以及减少严重痴呆症患者吞咽药片的负担来最小化伤害。例如，鉴于对痴呆症患者使用胆碱酯酶抑制剂可能导致体重减轻的担忧，很难为严重痴呆症患者继续使用这些药物辩护[24]。
最近发表了一份关于痴呆症患者姑息治疗指南的综合审查[25••]。此外，生物伦理学努菲尔德委员会发布了一份关于痴呆症伦理问题的报告，对上述几个问题提供了见解[26]。Raymond及其同事进一步阐述了痴呆症患者的临终关怀所涉及的问题[27•]。
在照顾临终谵妄患者时会出现伦理困境。谵妄通常是在姑息治疗环境中即将死亡的预兆，影响高达80%的临终患者[28]，并导致患者、家庭和临床医生的痛苦[29]。虽然医学环境中谵妄的诊断工作通常包括评估潜在原因，但在临终环境中，不伤害和行善原则可能会发生冲突，主张采取与护理目标一致的个性化方法[28]。无论在何种环境中，都应向谵妄患者应用非药物管理策略[30]。另一方面，药物管理选项，包括使用抗精神病药或在某些情况下使用镇静药物，存在争议。抗精神病药可以帮助管理谵妄的躁动、妄想和感知障碍[30]。虽然临终谵妄管理的目标包括让患者平静、无痛和清醒，但谵妄严重程度常常干扰实现这些目标。
镇静剂可用于减轻痛苦并为患者提供舒适。研究发现，富有同情心和正确的临床使用镇静剂不会加速死亡[31]。尽管在世界某些地区，医生协助自杀越来越被接受（在美国几个州已合法化），但这种做法直接违背了美国医学会的伦理和司法道德准则[32]。
临床医生应询问患有危及生命疾病的患者，如果在临终时发生谵妄，他们希望如何接受治疗。如果有的话，机构或医院伦理委员会为理解临终终末期患者谵妄评估和管理所涉及的伦理挑战提供了宝贵的见解，进行具体案例评估。临床指征，与自主性、行善、不伤害、同情以及最终尊重人的原则一致，都在这一决策过程中发挥作用。对姑息治疗环境中谵妄研究的伦理问题文献的综合审查确定了关键问题，包括姑息治疗患者参与谵妄研究、能力确定以及尊重患者自主性和确保维护患者尊严的授权。提出了设计清晰简洁的知情同意表格、使用简洁但准确的能力评估工具以及适用姑息治疗的同意模型[33••]。
潜在AD或其他认知障碍患者的谵妄代表了最难以评估和管理的认知综合征之一。认知障碍患者有发生谵妄的风险，但认知障碍个体中经常漏诊谵妄诊断。虽然类似的评估和管理原则适用于谵妄患者，无论其潜在认知障碍如何，但平衡不伤害与行善可能需要在认知障碍个体中使用更耐受良好且剂量较低的药物。
对AD患者临终关怀的进一步研究将有助于更好地解决这一患者群体护理中的许多伦理挑战，并将为临床护理指南带来有价值的证据。另一方面，由于几乎所有严重AD或其他严重认知障碍的患者都缺乏决策能力，代理决策者将不得不同意临床护理或研究。尽管医疗代理的临床决策已得到确立，但支持代理同意研究参与的伦理论证依赖于类比和实证数据[34•]。
结论与建议
全球数百万人生活在认知障碍中。这些状况的个体通常经历多种脆弱性来源，如慢性疾病、脆弱的心理社会支持、有限资源和较差的医疗可及性。在理解和预测认知障碍方面的科学进步已经在研究和临床活动中推动了伦理边界。然而，相对较少的实证证据存在，以帮助指导符合伦理的研究和临床指南。研究和临床环境中生态系统的挑战众多——例如，如何向自愿参与研究并面临心理和社会风险的个体"返还结果"，如何确保认知障碍个体能够参与与其价值观一致的研究，以及如何协助代理在其角色中。其他需要数据的问题，如如何提高生活质量和功能能力以及如何讨论治疗目标和关于临终关怀的偏好，也研究不足。
然而，即使在缺乏这项急需的研究的情况下，也可以提出一些总体建议。在促进自主性和保护自主性降低的个体方面，应为认知障碍个体提供尽可能多的机会，表达他们对治疗、研究参与以及他们希望谁代表他们做出决定的偏好。虽然在临床环境中关注预先指示现在已成为常规（目标是通过预见未来无能来支持自主性），但解决未来研究参与代理同意的具体方法尚未在临床环境中确立。
尽管公众对痴呆症研究以及对此类研究的代理同意做法有强烈支持[35•]，但在实施这种支持方面存在监管和实际挑战。应对这些挑战推进研究的建议包括鼓励潜在研究参与者确定并指定代理决策者。例如，这可以采取常规询问在临床或研究环境中评估认知障碍的患者关于他们对医学研究的看法、希望和担忧（包括他们是否以前参与过研究以及体验如何），确定他们希望谁为他们做出研究决定，并讨论他们关于研究的一般价值观的形式。还需要支持和教育代理决策者在研究决策中的角色，包括承认他们对患者价值观的了解与研究决策的相关性。更关注Kim[35•]所述的决策能力受损的人在研究参与决策中的"真实性"，将支持个体做出他们可能仍然能够做出的决定类型的能力（即指定代理决策者）。这种关注还将有助于减轻代理试图区分同意与反对的负担——这并非总是容易的任务——并更多地将他们集中在患者的价值观和目标上。
虽然研究研究环境中生物标志物披露伦理的研究正在进行中，但可以根据自主性、行善和正义原则提出关于这些做法的建议。在科学设计要求纳入生物标志物阳性个体的研究中，向认知正常的成年人披露淀粉样蛋白和其他生物标志物状态应仅在关于这些发现预测价值局限性的仔细预同意教育后进行。应保持后续联系，并（如有需要）为经历显著痛苦的研究参与者提供支持转介。然而，基于目前的证据，基于对患者处理生物标志物信息能力的担忧，将抑郁或焦虑症状的患者排除在生物标志物研究之外是不合理的，只有在有强有力的科学依据时才应这样做。
最后，应鼓励机构审查委员会（IRBs）制定关于能力评估和研究代理同意的政策，这些政策应清晰且内部一致，认识到在能力和无能力之间划清界限的固有困难，并帮助研究人员使用实用的同意方法招募参与者。换句话说，多年来研究中公认的问题——过度强调冗长的同意表格——需要用关注沟通清晰度以及参与者及其代理决策者的有意义教育和参与来替代。IRBs在共同规则下有相当大的自由裁量权，可以批准远不那么繁琐和法律化的同意表格和程序，但大多数IRBs一直不愿尝试或允许此类程序。对同意表格（而非同意过程和意义）的狭隘关注仍然是与认知障碍个体进行研究的障碍。关于研究典型知情同意表格问题的文献非常丰富，也有许多呼吁简化这些表格的声音。特别是在涉及认知障碍个体的研究环境中，IRBs应努力使同意过程不那么令人生畏，并帮助调查人员与参与者及其代理进行持续的研究讨论。由于认知障碍的渐进性，进行纵向研究的调查人员还需要随着时间的推移重新审视能力和同意。然而，IRBs不应规定如何以及何时进行，而应允许调查人员尝试不同的纵向评估和同意方法。此外，IRBs对认知障碍研究环境中能力与同意相关数据收集的开放态度（而不是在没有实证基础或关于调查人员应如何进行这些强制程序的共识的情况下实施严格规则），将大大促进调查人员研究这些问题的兴趣。反过来，这些数据将有助于为增强认知障碍和痴呆症研究的伦理基础的方法提供信息。
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