科学家研究的六种蛋白质 或能成为延缓衰老的关键

Six Proteins That Could Hold the Key to Slowing Aging | Technology Networks

列表文章 发布时间：2025年9月15日

撰写：瑞安纳-莉莉·史密斯

Technology Networks编辑助理，英国东安格利亚大学生物医学荣誉学士，微生物学硕士。加入期刊前曾研究母体健康与微生物组。

衰老是一个复杂的过程，但最新研究表明这并非完全不可避免。科学家正聚焦六种影响细胞老化、修复和功能维持的蛋白质，这些研究为延缓年龄相关衰退提供了新线索。

1. 去乙酰化酶（Sirtuins）

这种酶通过利用NAD⁺调节细胞应激反应、DNA修复和能量平衡。最早在酵母中发现其延长寿命作用，后续研究证实其在蠕虫、果蝇和小鼠中均具类似效果。增强Sirtuin活性常能延缓衰老并改善健康状况。

NAD⁺（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）

存在于所有细胞中的小分子，协助酶产生能量和修复DNA。其水平随年龄增长下降，可能导致Sirtuin等蛋白质活性降低。在哺乳动物中，特定Sirtuin具有明确功能：SIRT1支持代谢和应激抵抗，SIRT3保护线粒体，SIRT6促进DNA修复。缺乏SIRT6的小鼠会快速衰老并早亡，而增加SIRT6表达则可延长寿命。

研究表明Sirtuin还介导卡路里限制的益处（已被证实的动物寿命延长方法）。科学家正在测试激活Sirtuin的化合物，如白藜芦醇、合成Sirtuin激活剂和NAD⁺增强剂，探索其在保护肌肉、心脏、大脑及代谢健康方面的潜力。

2. Bcl-2家族

衰老细胞停止分裂但持续释放炎症分子，这类"僵尸细胞"通过激活Bcl-2家族蛋白逃避自我毁灭。科学家开发的衰老溶解剂（Senolytics）可阻断这些蛋白，迫使衰老细胞凋亡。其中研究最深入的Navitoclax（ABT-263）在肺病、心脏病和放射治疗动物模型中表现出清除衰老细胞的显著效果。

然而该药物存在风险：由于Bcl-2蛋白在血小板等健康细胞中同样重要，可能导致血小板减少症。当前研究聚焦于纳米粒子递送系统或联合治疗方案，提高Bcl-2抑制剂的靶向性。早期人体试验显示相关组合疗法具有潜力，但Bcl-2靶向疗法仍主要处于实验阶段。

纳米粒子递送系统

由脂质或聚合物构成的微型载体，可将药物直接输送至特定细胞或组织。

3. Klotho蛋白

这种跨膜蛋白以激素形式存在，最早因缺失该蛋白的小鼠出现早衰症状（如骨质疏松、动脉硬化）而受到关注。动物实验表明，Klotho水平升高与更长寿命及更好的脑肾功能相关。其作用机制涉及调控氧化应激、钙平衡及胰岛素/IGF-1信号通路。小鼠研究显示Klotho增加可延长寿命30%，人类研究则发现较高Klotho水平与更强记忆力和更低年龄相关疾病风险相关。

当前探索的疗法包括基因治疗增强Klotho表达、重组Klotho蛋白注射及刺激其产生的药物，未来或可支持老年人脑健康和心血管功能。

4. TERT与RAP1

TERT是端粒酶的核心成分，与RAP1等Shelterin复合物蛋白共同调控端粒修复。端粒缩短至临界长度时细胞进入衰老状态，这是细胞衰老最知名的标志。基因治疗重激活TERT的老年小鼠寿命延长24%，生育力、脑容量和胰岛素敏感性均改善。

但端粒酶在许多癌症中活跃，其失控可能赋予肿瘤细胞生存优势。人体研究显示短端粒与心脏病、糖尿病相关，但TA-65等TERT疗法仍处于实验阶段。当前挑战在于如何通过端粒酶激活剂、基因疗法和小分子药物，在促进健康衰老与抑制癌症生长间找到平衡窗口。

5. HSP90

蛋白质稳态失衡导致错误折叠蛋白积累，与阿尔茨海默病、帕金森病相关。分子伴侣HSP90可稳定其他蛋白质，防止有害折叠。衰老过程中HSP90效能下降，导致质量控制机制失灵。抑制剂如格尔德霉素衍生物可破坏受损蛋白稳定性，促使衰老细胞清除。小鼠模型显示HSP90抑制可减少炎症，增强抗压能力。

疗法开发面临特异性挑战：广谱抑制可能导致毒性。当前探索方向包括纳米递送系统和靶向抑制剂。17-AAG（坦螺旋霉素）在癌症试验中已证明人体可靶向HSP90，但副作用限制其广泛应用。

6. GDF11

作为TGF-β家族生长因子，GDF11可能延缓年龄相关衰退。Parabiosis实验（连接年轻与老年小鼠血液循环）显示其具有"返老还童"效应。哈佛团队2013-2014年研究发现小鼠GDF11水平随年龄下降，注射后可逆转心脏肥厚、改善肌肉功能。但后续研究结果不一致，过高剂量反而导致肌肉流失和早亡，争议源于检测方法混淆GDF11与抑制肌肉生长的肌肉生长抑制素。当前研究支持其存在狭窄治疗窗口，正优化给药策略以规避风险。

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