一条曾以检测DNA损伤而闻名的主要免疫通路现在被发现与大脑老化、胶质细胞功能障碍和神经退行性疾病相关，这为更精准的治疗方法带来了希望。
综述：神经炎症中cGAS-STING信号通路的扩展作用上的一篇综述文章讨论了环鸟苷酸-单磷酸腺苷合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激因子(STING)通路在神经炎症中的扩展作用。
核酸感应是先天免疫的核心。模式识别受体(PRRs)作为分子哨兵，能够检测内源性信号和病原体来源的核酸。多种PRRs发挥DNA传感器的功能，包括cGAS，它能够直接检测细胞核和细胞质中与序列无关的双链DNA(dsDNA)。cGAS在结合dsDNA后激活STING，诱导强烈的I型干扰素(IFN-I)反应。
神经炎症是包括帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)和亨廷顿病在内的神经系统疾病的标志。cGAS-STING通路已成为抗肿瘤免疫、肿瘤发生和神经炎症的调节因子，其失调与大脑老化和神经退行性疾病相关。在这篇综述中，研究人员总结了cGAS-STING信号在大脑中的作用和功能及其治疗潜力。
cGAS-STING通路的进化多样化。(A) cGAS在各物种中的进化时间线。(B) cGAS功能域的逐步获得。头端固有无序域在头索动物中出现，促进液-液相分离和细胞质滞留，而锌指结构域后来在脊椎动物中出现，对有效DNA识别和激活至关重要。(C) STING信号能力的进化。在脊椎动物中，STING获得了C端尾部(CTT)，使其能够招募TANK结合激酶1和干扰素调节因子3，驱动强烈的I型干扰素反应。这种依赖CTT的信号在非脊椎动物STING同源物中不存在。cGAS和STING的结构从AlphaFold数据库下载并经ChimeraX修改。CDN，环二核苷酸。
cGAS-STING信号：分子机制
cGAS在结合dsDNA后催化合成环鸟苷酸-单磷酸腺苷(cGAMP)，形成梯状cGAS-DNA结构。随后cGAMP结合STING（一种内质网(ER)驻留适配蛋白），促进其转运至内质网-高尔基体中间区室。激活的STING招募TANK结合激酶1(TBK1)，后者磷酸化STING，并随后招募干扰素调节因子3(IRF3)。
IRF3被磷酸化并进行核转位，以诱导干扰素刺激基因(ISGs)和IFN-I的表达。此外，cGAS-STING通路还有其他信号程序。STING通过招募和激活磷酸化并促进κB抑制因子(IκB)降解的激酶，激活核因子κB(NF-κB)通路。因此，NF-κB被转运到细胞核中，驱动促炎细胞因子的表达。
与此同时，cGAS-STING通路与溶酶体通路和自噬相交。这些非经典输出突显了cGAS-STING信号在IFN介导的炎症之外的功能范围。值得注意的是，cGAS也存在于细胞核中，与核小体结合，与组蛋白H2B和H2A相互作用。然而，异常的组蛋白组装会导致cGAS介导的cGAMP合成增加。
核cGAS在病毒感染后的DNA损伤反应中被激活，并合成cGAMP，诱导强烈的IFN-I反应。核cGAS还塑造DNA损伤修复；特别是，它与多聚(ADP核糖)聚合酶1(PARP1)相互作用并破坏PARP1-时间less复合物的形成，抑制同源重组。此外，DNA结合的cGAS与复制蛋白相互作用，减缓复制叉进程并抑制DNA损伤敏感性。然而，这些核功能尚未完全定义，可能包括对染色质组织和基因调控的STING非依赖性影响。
中枢神经系统中的cGAS-STING效应因子
cGAS-STING通路的持续激活在多种脑部疾病中促进星形胶质细胞和小胶质细胞的激活，诱导ISGs和细胞因子。这些分子作用于中枢神经系统(CNS)中的邻近细胞，放大神经炎症反应。尽管主要在先天免疫细胞中表达，STING也调节神经元兴奋性、再生和炎症。
研究发现神经元STING促进背根神经节神经元或视网膜神经节细胞中的轴突再生。相比之下，神经元STING的缺失与伤害感受器过度兴奋相关。这种作用是否扩展到其他神经元亚型尚不清楚。此外，脑内皮细胞中的cGAS-STING激活诱导IFN-I信号和细胞焦亡通路，破坏血脑屏障并增加白细胞浸润到大脑中。然而，STING对血脑屏障完整性的影响似乎取决于环境，因为小胶质细胞STING信号可能有助于在衰老期间维持海马屏障完整性。
针对神经退行性疾病中的cGAS-STING
许多神经退行性疾病中的蛋白质病可以产生能够激活cGAS的细胞质dsDNA，其中细胞质线粒体DNA(mtDNA)是主要触发因素。然而，综述指出了一些例外，包括tau-PQBP1通过直接蛋白质-蛋白质相互作用激活cGAS以及可能通过细胞器应激的cGAS非依赖性STING激活。电压依赖性阴离子通道1(VDAC1)或线粒体通透性转换孔(mPTP)的药理学抑制在TDP-43模型中减轻了神经退行性变。
在阿尔茨海默病、帕金森病和额颞叶痴呆模型中，抑制cGAS-STING减少了NF-κB和IRF3诱导的炎症介质，包括细胞因子和ISGs。此外，阿尔茨海默病模型中cGAS的缺失通过提高小胶质细胞向斑块的募集增强了淀粉样β清除，表明靶向cGAS-STING可能在保留吞噬能力的同时抑制炎症程序。
结论
总之，cGAS-STING信号越来越被认为是慢性神经炎症的驱动因素，使其成为神经系统疾病的一个有吸引力但复杂的治疗靶点。中枢神经系统中cGAS-STING的持续激活与衰老、神经退行性和认知能力下降相关，这突显了需要能够选择性减弱病理性信号同时保留基本功能的策略。
在神经退行性和脑损伤的临床前模型中，cGAS或STING抑制已显示出有希望的结果。然而，长期cGAS-STING抑制可能带来风险；特别是，鉴于cGAS-STING通路在肿瘤监测和抗病毒防御中的作用，长期抑制可能会损害免疫功能或增加感染风险。因此，部分的、环境依赖的以及可能的中枢神经系统选择性或时间限制性调节cGAS-STING可能是一种潜在的治疗方法，需要生物标志物来指导患者选择和治疗时机。
参考文献：
Feng W, Aikedan A, Sinha SC, Gan L (2026). 神经炎症中cGAS-STING信号的扩展作用. 《临床调查杂志》, 136(11), e204550. DOI: 10.1172/JCI204550, [
【全文结束】