维克森林大学医学院研究人员在《脑医学》期刊发表的全面分析，可能终于揭示了阿尔茨海默病研究中最令人沮丧的谜题之一：为何针对关键细胞能量传感器的药物试验结果如此不一致，有时改善患者状况，有时却使病情恶化。
据维克森林大学医学院研究人员称，答案在于科学家多年来忽视的一个关键区别。被称为AMP活化蛋白激酶(AMPK)的酶，作为每个细胞的能量调节器，实际上存在两种不同形式，而这两种变体对记忆和大脑功能似乎产生相反的影响。
"多年来，研究领域在调查AMPK在阿尔茨海默病中的作用时，一直将其视为单一实体，"维克森林大学医学院教授、该研究高级作者马涛博士表示，"这种区分对理解为何某些药物方法显示益处而其他方法却导致结果恶化至关重要。"
AMPK位于细胞能量管理与记忆形成的交叉点。神经元是人体中能量需求最高的细胞，这种酶既帮助它们平衡代谢需求，又控制形成持久记忆所需的关键蛋白质的产生。当阿尔茨海默病发展时，这两个过程均出现紊乱。
AMPK催化亚基的两种形式，称为α1和α2，在执行主要功能的区域共享90%的结构。但维克森林团队综合近期研究发现，这一微小差异在大脑中转化为截然不同的功能角色。
对已故阿尔茨海默病患者脑组织的检查显示一个显著模式：α1形式明显升高，而α2形式显著降低。值得注意的是，这种不平衡在路易体痴呆和额颞叶痴呆等其他类型痴呆患者中并未出现，表明这是阿尔茨海默病特有的生物学特征。
阿尔茨海默病小鼠模型研究表明，抑制α1形式可恢复学习和记忆缺陷，而抑制α2形式则无此效果。这些改善无论小鼠是否仍存在与该疾病相关的特征性淀粉样斑块都会发生。
这些发现可能有助于解决围绕二甲双胍的争议，这种广泛使用的糖尿病药物能激活AMPK。一些研究表明二甲双胍可预防阿尔茨海默病，而其他研究发现它可能增加认知问题。新分析表明，二甲双胍可能在不同细胞类型和大脑区域激活不同AMPK形式，这或许能解释矛盾的研究结果。
该综述确定了未来治疗开发的几个有希望方向，包括研发能进入大脑并选择性靶向一种AMPK形式而保留另一种的药物。早期工作已显示某些化合物优先与特定AMPK形式相互作用，这带来了希望——更精确的疗法可能在广谱方法失败之处取得成功。
一项初步研究发现，与健康个体相比，阿尔茨海默病和轻度认知障碍患者的α1形式血液水平显著降低，表明这些测量指标未来可能有助于诊断检测。
阿尔茨海默病目前影响约670万美国人，仍是十大主要死因中唯一没有能治愈或显著延缓其进展的治疗方法的疾病。
该研究得到美国国立卫生研究院和治愈阿尔茨海默病基金会的支持。合著者包括维克森林大学医学院的Helena R. Zimmermann和Hannah M. Jester，以及西北大学费恩伯格医学院的Robert Vassar博士。
这篇经过同行评审的迷你综述文章《阿尔茨海默病中AMPKα的亚型特异性作用及被忽视的复杂性》已在《脑医学》期刊以开放获取形式发表。
《脑医学》(ISSN: 2997-2639，在线版；ISSN: 2997-2647，印刷版)是由纽约Genomic Press出版的同行评审医学研究期刊，涵盖所有临床学科中脑部疾病的潜在科学、病因、结果、治疗和社会影响。
【全文结束】
