科学家已识别出大脑中一类特殊免疫细胞，有助于延缓阿尔茨海默病。这些小胶质细胞通过减轻炎症和阻断有害蛋白扩散发挥作用。它们似乎能保护记忆力和大脑健康，为疗法开发提供了新方向。
一种新发现的脑细胞类型可通过平息炎症和减缓疾病损伤来保护大脑免受阿尔茨海默病侵害。强化这些天然防御者可能催生全新治疗方法。（图片：Shutterstock）
在阿尔茨海默病——痴呆症最常见病因中，小胶质细胞（大脑的免疫细胞）扮演双重角色。它们能通过清除有害碎片保护大脑，但在特定条件下也可能加剧损伤和炎症。这些细胞的行为方式会显著影响疾病发展进程。
西奈山伊坎医学院的科学家联合德国科隆马克斯·普朗克生物学与衰老研究所、洛克菲勒大学、纽约城市大学及其他国际合作伙伴，识别出一组独特的小胶质细胞亚群，似乎能保护大脑。这一发现可能为旨在延缓或预防阿尔茨海默病的新治疗策略铺平道路。
在11月5日发表于《自然》期刊的研究中，团队发现：PU.1转录因子水平较低且CD28受体表达较高的小胶质细胞有助于减少大脑炎症。这些特化小胶质细胞还能减缓淀粉样斑块积聚和有毒tau蛋白扩散，而这两者均为阿尔茨海默病的主要病理特征。
PU.1是一种结合特定DNA区域的蛋白质，帮助调控基因激活或沉默。CD28则存在于T细胞表面，作为信号受体支持免疫细胞激活与通讯。
保护性小胶质细胞的作用机制
研究人员利用阿尔茨海默病小鼠模型、人类脑细胞及组织样本证明：降低PU.1水平可促使小胶质细胞表达通常存在于淋巴细胞中的免疫调节受体。尽管这些保护性小胶质细胞仅占总量的一小部分，但其影响广泛——它们能抑制全脑炎症，并帮助小鼠维持记忆力和生存率。
当科学家从特定小胶质细胞亚群中移除CD28受体后，炎症恶化且斑块增长加速，证实CD28对维持这些脑保护细胞活性至关重要。
“小胶质细胞在阿尔茨海默病中并非单纯的破坏性响应者——它们能成为大脑的守护者，”西奈山伊坎医学院神经科学系纳什家族讲席教授、弗里德曼脑研究所胶质生物学中心联席执行主任、马克斯·普朗克衰老生物学研究所所长兼论文资深作者安妮·谢弗医学博士、哲学博士表示，“这一发现拓展了我们对小胶质细胞状态惊人可塑性及其在多种脑功能中重要作用的早期观察。同时也凸显了国际合作在推动科学进步中的关键价值。”
洛克菲勒大学免疫学、病毒学与微生物学系普鲁塔克·帕帕马尔库讲席教授、论文合著者亚历山大·塔拉霍夫斯基医学博士、哲学博士补充道：“令人瞩目的是，免疫学家长期熟知的B细胞和T淋巴细胞调控分子，如今也被发现能调节小胶质细胞活性。这一发现恰逢调节性T细胞被广泛认可为免疫主控调节器之际，揭示了跨细胞类型免疫调控的共通逻辑，也为阿尔茨海默病免疫疗法铺平道路。”
基因线索指向阿尔茨海默病风险降低
该研究扩展了西奈山伊坎医学院基因组学与基因组科学系系主任、珍妮·C·和詹姆斯·W·克里斯坦基因组学讲席教授、西奈山罗纳德·M·勒布阿尔茨海默病中心创始主任、本研究资深合著者阿莉森·M·戈特哲学博士的早期基因发现。戈特博士先前研究发现，SPI1基因（负责产生PU.1的基因）的一种常见基因变异与阿尔茨海默病风险降低相关。
“这些结果为PU.1水平降低为何关联阿尔茨海默病风险下降提供了机制性解释，”戈特博士表示。
阿尔茨海默病免疫治疗的新路径
PU.1-CD28关系的发现为理解小胶质细胞如何保护大脑提供了新的分子框架。它同时强化了通过免疫疗法靶向小胶质细胞活性以改变阿尔茨海默病进程的理念。
本研究获得美国国立卫生研究院、欧洲研究理事会、斯塔夫罗斯·尼亚科斯基金会、治愈阿尔茨海默基金、自由联合基金会、贝尔弗神经退行性疾病联盟资助、马萨诸塞州生命科学中心、罗宾·切默斯·诺伊斯坦博士后奖学金、阿尔弗雷德·P·斯隆基金会、阿尔茨海默协会、BrightFocus基金会、美国国家多发性硬化症学会以及临床与转化科学奖的支持。
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