科学家发现干细胞衰老背后的隐藏触发器
一种已知的细胞死亡蛋白被发现悄然重塑干细胞衰老过程。
随着年龄增长，人体维持健康血液和强大免疫系统的能力逐渐减弱。其中一个主要原因是造血干细胞(HSCs)功能衰退，而造血干细胞负责产生各种类型的血细胞。
在正常情况下，造血干细胞能够自我更新并产生平衡的血细胞。然而，随着年龄增长，它们的效率逐渐降低。它们产生的新细胞减少，越来越倾向于产生髓系细胞而非淋巴系细胞，并且维持强大免疫反应的能力减弱。
这种衰退与累积的细胞损伤、基因活性变化、慢性低水平炎症以及骨髓环境的改变有关。然而，这些不同的应激因素如何共同损害造血干细胞功能仍不清楚。
研究非传统的衰老通路
来自日本东京大学和美国圣裘德儿童研究医院的研究人员着手更好地了解与年龄相关的应激如何破坏造血干细胞功能。
他们专注于受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)-混合谱系激酶样(MLKL)信号通路，该通路通常与坏死性凋亡(necroptosis)相关，而坏死性凋亡是一种程序性细胞死亡形式。这项研究由山下正行博士领导。
山下博士解释研究动机时说："我们在用5-氟尿嘧啶反复处理的MLKL基因敲除小鼠的造血干细胞中发现了一种意外的表型，尽管造血干细胞死亡没有明显差异，但与衰老相关的功能变化显著减轻，这促使我们调查该通路是否可能在细胞死亡之外诱导功能变化。"
这一发现将注意力转向了MLKL的非致死性作用，这一概念后来在他们发表在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上的研究中得到了探讨。
实验方法
为了检验这一想法，研究人员使用了多种基因改造小鼠，包括野生型、MLKL缺陷型和RIPK3缺陷型模型。他们还使用了特殊的报告小鼠，可以通过基于荧光共振能量转移的生物传感器检测MLKL的激活。这些动物暴露在模拟与衰老相关的应激条件下，如炎症、复制应激和致癌应激。
研究团队主要通过骨髓移植来评估造血干细胞功能，这是一种测量干细胞重建血液系统效率的方法。其他技术包括流式细胞术、体外扩增、RNA测序、转座酶可接近染色质测序、高分辨率显微镜、代谢测试和线粒体分析。这些方法使研究人员能够在多个生物学层面上检查MLKL活性如何影响造血干细胞。
研究结果揭示了MLKL的一个意想不到的作用，且不涉及细胞死亡。尽管MLKL通常与坏死性凋亡相关，但它在造血干细胞中的激活并未增加细胞死亡或减少细胞数量。相反，应激触发了线粒体内MLKL的暂时性激活。这导致了直接的线粒体损伤，包括膜电位降低、结构变化和能量产生受损。结果，造血干细胞出现了衰老的关键特征，如自我更新能力降低、淋巴系细胞产生减少以及向髓系细胞输出的转变。
MLKL失活的保护作用
使MLKL失活或移除MLKL显著减少了这些有害影响。缺乏MLKL的造血干细胞保留了再生能力，产生了更平衡的免疫细胞，显示出较低水平的DNA损伤，并且即使在应激或老年动物中也保持了更健康的线粒体功能。
值得注意的是，这些益处的发生没有伴随基因表达或染色质可及性的重大变化。这表明MLKL通过作用于基因转录后和细胞结构水平的机制促进造血干细胞衰老，而不是通过基因调控或炎症的变化。
这些结果为衰老如何影响血液系统提供了新的见解，并指出了潜在的治疗策略。通过将多种应激信号与MLKL介导的线粒体损伤联系起来，该研究确定了一个可能导致造血干细胞衰退的共享通路。
山下博士强调："从长远来看，这项研究可能导致保存造血干细胞功能的疗法，最终改善接受化疗、放疗或移植患者的恢复和长期健康。通过揭示细胞死亡通路的非致死性激活如何驱动干细胞衰老，这些发现可能会激发新一代线粒体保护或坏死性凋亡调节药物的开发。"
重新定义MLKL的作用
总体而言，该研究表明MLKL在干细胞衰老中发挥着意想不到的作用。它不是导致细胞死亡，而是通过损伤线粒体和削弱造血干细胞功能来响应应激。
这些发现重塑了我们对坏死性凋亡相关蛋白的理解，并突显了减缓或预防造血系统年龄相关衰退的新可能性。
【全文结束】
