约翰霍普金斯大学最新研究发现，衰老大鼠大脑中存在超过200种新型错误折叠蛋白质，这些蛋白质不形成典型淀粉样蛋白/tau蛋白斑块却与认知衰退相关。这项发表于《科学进展》的研究颠覆了传统阿尔茨海默症研究的认知范式。
该研究团队通过对比17只同源老龄鼠的认知表现发现：7只认知障碍大鼠的海马区存在200余种特异性错误折叠蛋白质，而认知正常大鼠未见此类蛋白异常。这种"隐匿型蛋白质折叠异常"突破了传统认知——此前学界认为只有形成淀粉样斑块的β-淀粉样蛋白和tau蛋白才具有病理意义。
"淀粉样蛋白就像畸形蛋白质形成的丑陋肿块，显微镜下清晰可见。但我们发现数百种蛋白质存在非淀粉样形式的错误折叠，这种分子'幽灵'同样影响大脑功能。"研究通讯作者Stephen Fried副教授指出，这些错误折叠蛋白质能够逃逸细胞质控系统，在不形成可见病理结构的情况下损害神经功能。
研究团队创新性地建立了单蛋白质错误折叠状态的定量检测技术，通过海马区2500种蛋白质的构象分析，首次绘制出认知障碍特异性蛋白质错误折叠图谱。他们发现认知障碍大鼠的错误折叠蛋白涉及突触可塑性、能量代谢、DNA修复等多个关键神经生物学通路。
值得注意的是，这些异常构象的蛋白质并未形成传统意义上的淀粉样沉积物。研究团队推测这些分子可能通过干扰蛋白质-蛋白质相互作用网络或表观遗传调控机制引发神经功能障碍。当前正在开展高分辨率冷冻电镜研究，以解析这些错误折叠蛋白的三维构象特征。
这项研究为阿尔茨海默症的早期诊断和干预提供了新靶点。传统以清除淀粉样斑块为目标的治疗方案可能仅针对病理"冰山一角"，开发靶向泛错误折叠蛋白的新型治疗策略或将开辟阿尔茨海默症治疗新纪元。
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