研究人员发现衰老的"僵尸样"细胞存在一种新的脆弱性，这些细胞在癌症和衰老组织中积累。通过破坏关键的保护机制，实验性药物可以将这些细胞推向一种铁依赖性细胞死亡，为治疗提供了一个有希望的新角度。图片来源：Shutterstock
新发现的"僵尸"细胞弱点可能通过利用其自身生存策略来对抗它们，为更精确的癌症治疗打开大门。
一类新药物利用最近发现的"僵尸样"或衰老细胞的弱点，为癌症和年龄相关疾病的潜在治疗打开了大门。
医学研究理事会(MRC)医学科学实验室(LMS)和帝国理工学院的研究人员发现，这些细胞存在于一种微妙的平衡中。它们积累高水平的铁和其他有害分子，这些物质将它们推向细胞死亡，但通过产生大量保护性蛋白质而存活。
禁用这种防御机制会移除它们的保护，使细胞变得脆弱。这种策略可以与现有疗法一起使用，以改善癌症患者的治疗效果。
衰老细胞在癌症中的双刃剑作用
癌症通过不受控制的细胞分裂发展，但许多肿瘤也包含不再分裂的细胞子集。这些被称为衰老细胞。化疗通常会增加它们的数量，因为它旨在减缓肿瘤生长。
尽管这些细胞不直接扩大肿瘤，但它们仍然促进疾病进展。衰老细胞释放影响附近细胞的信号分子，促进肿瘤生长、扩散和有害的免疫反应。它们还与纤维化等年龄相关疾病有关。由于这些影响，科学家们越来越专注于寻找选择性消除衰老细胞的方法。
显示小鼠体内GPX4（红色细胞）、NRAS（绿色细胞）和NRAS/GPX4（黄色细胞）的免疫荧光图像。图片来源：Mariantonietta D'Ambrosio，医学研究理事会(MRC)医学科学实验室
LMS的博士后研究员Mariantonietta D'Ambrosio是发表在《自然·细胞生物学》上这项研究的主要作者，她描述了人们对这些细胞观点的变化："长期以来，衰老被认为是有益的，因为衰老细胞不会增殖，而增殖是癌症的核心特征。常规化疗诱导衰老，阻止癌细胞增殖，因此肿瘤不会变大。但随着时间推移，你也看到了衰老细胞的负面影响，因为它们分泌许多影响邻近细胞的因素，诱导更多增殖、转移，并招募免疫系统中不良部分，这将导致肿瘤更具攻击性。出于这个原因，我们试图找到一些能够杀死衰老细胞的药物。"
测试10,000种可能的药物
为了确定可能的治疗方法，研究人员进行了大规模筛选。与帝国理工学院药物化学系的合作者一起，他们专注于一类称为"共价化合物"的抑制剂。这些分子与目标形成强化学键，使它们能够阻断通常难以用传统药物靶向的蛋白质。
该团队在衰老细胞和正常细胞上测试了10,000种不同的化合物。他们的目标是找到选择性杀死衰老细胞的化合物。具有这种特性的药物被称为"senolytic"（衰老细胞裂解剂），意味着它们专门消除衰老细胞。
通过这一过程，出现了四种有希望的候选药物。其中三种针对一种名为GPX4的蛋白质，该蛋白质在保护细胞免受损伤方面起着关键作用。
GPX4有助于防止铁死亡，这是一种由高浓度铁和称为活性氧的有害分子引发的细胞死亡类型。科学家们最近才确定铁死亡是衰老细胞的一个弱点。
Mariantonietta说："最近的论文显示了衰老细胞对铁死亡的这种倾向，但这是一个新的衰老脆弱性。这为我们创造了可以利用的机会。因此，现在有研究寻找通过铁死亡杀死细胞的衰老细胞裂解药物。"
衰老细胞积累高水平的铁和其他损伤因素，这使它们特别容易发生铁死亡。为了生存，它们产生高水平的GPX4。这可以比作服用止痛药后继续在受伤的脚踝上跑步。根本损伤仍然存在，但其即时影响被掩盖了。移除该保护会暴露损伤的全部影响。
当GPX4被阻断时，这种保护系统失效，铁死亡变得不可避免。结果是衰老细胞的选择性死亡。
三种癌症模型中的改善结果
研究人员在三种癌症小鼠模型中测试了这些化合物，并观察到由于清除衰老细胞，每种情况都取得了改善的结果。这些发现表明，靶向这些细胞可以加强当前的癌症治疗。
LMS的资深作者和衰老研究组负责人Jesus Gil教授说："在小鼠模型中，我们看到这些药物缩小了肿瘤大小，并改善了生存率。现在我们需要观察对免疫系统的影响。这种改善是否也唤醒了帮助杀死肿瘤的免疫系统'好'的一面（T细胞、自然杀伤细胞）？一旦我们了解更多，下一步是了解哪些癌细胞类型或特定患者可能对这种治疗有更好的反应。例如，如果接受化疗的患者过度表达GPX4，那么你可以将这种方法与现有药物结合使用，以提高疗效。"
这项工作突显了衰老细胞作为癌症治疗中一个有希望但未被充分利用的靶点。Mariantonietta补充道："靶向衰老是癌症治疗的巨大机遇，最终它可以作为化疗和免疫治疗的辅助角色发挥作用。"
参考文献：Mariantonietta D'Ambrosio、Matthew E. H. White、Efthymios S. Gavriil等研究人员于2026年4月24日在《自然·细胞生物学》上发表的论文"亲电化合物筛选确定GPX4依赖性铁死亡为衰老脆弱性"。
包括瑞士贝林佐纳的肿瘤学研究所(IOR)和德国图宾根大学的M3研究中心在内的多家机构的研究人员也参与了这项研究。
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