研究人员发现，一种关键基因的高风险版本和常被忽视的版本可能共同解释了相当大比例的阿尔茨海默病和痴呆症病例。研究结果还表明，针对该基因及其生物途径的治疗可能为疾病治疗开辟新方向，同时生活方式和环境因素仍会影响谁最终会患病。图片来源：Shutterstock
越来越多的证据表明，单个基因APOE在阿尔茨海默病中可能扮演着比以往认识更为主导的角色。
单个基因在阿尔茨海默病中的作用可能比科学家曾经认为的要大得多。
在由伦敦大学学院（UCL）研究人员领导的一项新分析中，APOE基因与估计72%至93%的阿尔茨海默病病例有关，具体取决于疾病的测量方式。研究团队还发现，大约45%的痴呆症病例可能与同一基因有关。该研究发表在《npj Dementia》上，认为APOE作为未来治疗靶点应得到更多关注。
尤其令人震惊的是，APOE并非只有少数人携带的罕见突变。它是一种常见的基因，存在于每个人体内，且大多数人携带的基因版本似乎会增加阿尔茨海默病的风险。
APOE有三种常见版本（等位基因）：ε2、ε3和ε4。每个人继承两个拷贝，从而产生六种可能的变异组合。几十年来，科学家已知ε4会增加阿尔茨海默病风险，而ε2则更具保护性。相比之下，最常见的ε3版本通常被视为中性。
这项研究挑战了这一观点。
研究人员表示，由于科学家过于关注ε4而较少关注ε3，阿尔茨海默病的风险可能被低估了。当同时考虑ε3和ε4时，APOE似乎参与了大多数阿尔茨海默病病例。
重新思考“中性”变异的作用
首席作者迪伦·威廉姆斯博士（UCL精神病学学部和UCL终身健康与老龄化部门）表示：“长期以来，我们低估了APOE基因对阿尔茨海默病负担的贡献。痴呆症研究人员充分认识到APOE的ε4变异是有害的，但如果没有常见的ε3等位基因的额外影响，许多疾病就不会发生，而ε3在阿尔茨海默病风险方面通常被误解为中性。”
“当我们考虑ε3和ε4的贡献时，我们可以看到APOE可能在几乎所有阿尔茨海默病中发挥作用。因此，如果我们知道如何降低ε3和ε4变异给人们带来的风险，我们或许能够预防大多数疾病的发生。”
这项研究的独特之处
为了评估APOE的整体影响，研究人员结合了四个大型数据集，使用不同的方法追踪阿尔茨海默病和痴呆症。
其中两个数据集——英国生物银行（UK Biobank）和芬基因组（FinnGen）——包括超过46万名60岁及以上的人，他们的诊断可以通过健康记录进行追踪。第三个数据集A4研究，对4415名参与者进行了淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）脑部扫描，以测量症状出现前的淀粉样蛋白积累。第四个数据集来自阿尔茨海默病遗传学联盟，比较了尸检时经神经病理学确诊的阿尔茨海默病患者与认知健康的对照组。
这种设计很重要，因为阿尔茨海默病可以通过不同方式定义——临床诊断、影像学或脑组织分析。结合这些方法可以更全面地了解APOE的作用。
研究人员还使用了一个罕见但重要的对照组：拥有两个ε2拷贝的人，被认为风险最低。大型数据集使这成为可能，从而更清晰地估计与更常见的ε3和ε4变异相关的风险。
遗传影响的惊人估计
研究人员估计，72%至93%的阿尔茨海默病病例可能与APOE的ε3和ε4变异有关。对于整体痴呆症，该基因可能约占45%的病例。
这些数字高于早期估计，主要是因为这项研究考虑了ε3和ε4的综合效应，而不是只关注ε4。
四个数据集之间的差异反映了每项研究如何定义和测量阿尔茨海默病和痴呆症。一些依赖于临床诊断，### 继续翻译正文：
一些依赖于临床诊断，而另一些则使用脑部影像检测淀粉样蛋白病理。随访时间和参与者选择的差异也可能影响结果。
总体而言，综合证据表明，APOE至少与四分之三的阿尔茨海默病病例有关，甚至可能更多。
这些发现表明，APOE应成为疾病机制和药物开发研究的核心焦点。
威廉姆斯博士表示：“近年来，在基因编辑和其他形式的基因疗法方面取得了重大进展，可以直接针对遗传风险因素。此外，遗传风险也为我们指明了可以用传统药物靶向的生理过程。针对APOE基因本身，或者基因与疾病之间的分子通路进行干预，在预防或治疗绝大多数阿尔茨海默病方面，可能具有巨大且可能被低估的潜力。”
“APOE与阿尔茨海默病的关系研究，以及作为药物靶点的探索程度，显然与其全部重要性不成比例。”
遗传风险不是命运
APOE并非单独导致阿尔茨海默病或其他痴呆症。即使在拥有两个ε4拷贝（风险最高的人群）的人中，一生中患阿尔茨海默病的风险也低于70%。
正如威廉姆斯博士所解释的那样：“大多数携带APOE ε3和ε4等遗传风险因素的人，在正常寿命内不会患上痴呆症，因为其他遗传和环境风险因素之间存在复杂的相互作用。了解是什么因素改变了人们从APOE基因遗传的风险，是痴呆症研究人员需要解决的另一个关键问题。”
“例如，其他研究表明，通过改善许多可改变的风险因素，如社交孤立、高胆固醇或吸烟，大约一半的痴呆症发病率可以在人群中预防或延迟。对于阿尔茨海默病和其他导致痴呆症的复杂疾病，减少疾病发生的方法不止一种。我们应该探索多种途径来改变阿尔茨海默病和痴呆症的风险，包括但不限于与APOE相关的策略。”
“尽管如此，我们不应忽视这样一个事实：如果没有APOE ε3和ε4的贡献，大多数阿尔茨海默病病例就不会发生，无论这些变异的携带者在一生中继承了或经历了其他什么因素。”
更广泛的研究背景
英国阿尔茨海默病研究所研究主任希奥娜·斯凯尔斯博士表示：“这项研究强调，与APOE基因相关的阿尔茨海默病病例比之前认为的更多。然而，并非所有携带这些变异的人都会患上阿尔茨海默病，这表明遗传学与痴呆症的其他风险因素之间存在复杂的关系。”
“尽管APOE与阿尔茨海默病有关，但临床试验中很少有治疗方法直接针对该基因。这项研究的结果表明，对APEO的进一步研究对于制定未来阿尔茨海默病的预防和治疗策略非常重要。”
“英国阿尔茨海默病研究所很高兴支持威廉姆斯博士继续研究遗传学以及环境和社会因素如何影响痴呆症风险，这将最终使我们更接近治愈方法。”
为什么APOE变异与痴呆症有关
早期研究表明，ε4变异可能增加痴呆症风险，因为它产生的蛋白质在清除β-淀粉样蛋白（一种形成斑块的粘性蛋白质）方面效果较差。
它还可能会干扰脑细胞中的脂肪和能量利用，并促进炎症。随着时间的推移，这些效应会损伤神经元，并增加对阿尔茨海默病和相关痴呆症的易感性。需要更多研究来证实这些过程，并解释为什么ε3变异也比ε2风险更高。
参考文献：“阿尔茨海默病中载脂蛋白E的可归因比例”，作者：Dylan M. Williams、Sami Heikkinen、Mikko Hiltunen、FinnGen、Neil M. Davies 和 Emma L. Anderson，2026年1月9日，《npj Dementia》。
DOI: 10.1038/s44400-025-00045-9
该研究得到了英国阿尔茨海默病研究所、医学研究委员会等机构的资助。
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